Las pruebas de HRD y el mantenimiento guiado por biomarcadores transforman el abordaje del cáncer de ovario avanzado

Los perfiles moleculares y las pruebas de deficiencia de recombinación homóloga (HRD, por sus siglas en inglés) están redefiniendo las estrategias de tratamiento de mantenimiento en el cáncer de ovario avanzado, y el estado de HRD y BRCA orienta las decisiones terapéuticas con inhibidores de PARP y bevacizumab en pacientes recién diagnosticadas. A comienzos de 2026, el panorama clínico se caracteriza por un giro hacia intervenciones dirigidas diseñadas para retrasar la recurrencia y mejorar la supervivencia a largo plazo en poblaciones de alto riesgo.

El cáncer de ovario sigue siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad por cáncer a nivel mundial, con aproximadamente 324,398 casos nuevos y 206,839 muertes en 2022, lo que representa alrededor del 2.1% de todas las muertes por cáncer en mujeres. El cáncer de ovario epitelial (EOC, por sus siglas en inglés) comprende aproximadamente el 85% al 90% de los casos, y cerca del 75% se diagnostican en estadio III o IV según la International Federation of Gynecology and Obstetrics debido a la detección tardía y a la falta de cribado. La supervivencia global a 5 años es de aproximadamente el 47%, pero disminuye al 29% en la enfermedad en estadio IV.

El carcinoma seroso de alto grado de ovario (HGSOC, por sus siglas en inglés) representa aproximadamente el 75% del EOC y, por lo general, se presenta en estadios avanzados debido a síntomas mínimos en fases tempranas y a la ausencia de un cribado validado. Aproximadamente el 50% de los tumores HGSOC presentan deficiencia de recombinación homóloga impulsada por mutaciones germinales o somáticas en BRCA1/2 y por otras alteraciones de la vía de reparación por recombinación homóloga, como ATM, ATR y RAD51C/D; además, eventos epigenéticos, como la metilación del promotor de BRCA1, contribuyen a la inestabilidad genómica. The Cancer Genome Atlas estima mutaciones germinales en BRCA1/2 en aproximadamente el 11% al 15% de las mujeres con HGSOC y mutaciones somáticas en otro 7%.

La predisposición hereditaria explica aproximadamente el 25% de los casos de cáncer de ovario, principalmente debido a variantes germinales en BRCA1/2. Aproximadamente el 95% de los tumores HGSOC albergan mutaciones somáticas clonales en TP53, que actúan como un sello molecular y como marcador interno de control de calidad para los ensayos moleculares. La combinación de pruebas tumorales de BRCA1/2 y TP53 puede verificar la celularidad tumoral y ayudar a interpretar variantes somáticas de BRCA en muestras con bajo contenido tumoral. El estado de HRD funciona como biomarcador pronóstico y predictivo relevante para la elegibilidad a inhibidores de la poli (adenosina difosfato-ribosa) polimerasa y subraya la necesidad de una evaluación diagnóstica precisa.

Los oncólogos ginecológicos enfatizan que estos enfoques guiados por biomarcadores son fundamentales. Al ajustar el mantenimiento a las firmas moleculares específicas de cada paciente, los clínicos pueden cerrar la brecha entre la respuesta inicial y la remisión a largo plazo en algunos de los diagnósticos ginecológicos más desafiantes.

Las pruebas tumorales de BRCA se han convertido en un enfoque práctico de primera línea en pacientes con HGSOC recién diagnosticado. En un estudio de un solo centro, las pruebas tumorales de BRCA1/2 mostraron una alta concordancia con las pruebas germinales, detectando todas las mutaciones germinales conocidas e identificando variantes somáticas adicionales. Los flujos de trabajo “tumor primero” pueden acortar los intervalos de reporte; en la práctica se observaron tiempos medianos de respuesta de aproximadamente 37 días.

Dado que aproximadamente el 95% de los HGSOC albergan mutaciones en TP53, la combinación de pruebas tumorales de BRCA1/2 y TP53 proporciona un control de calidad interno. El estado de TP53 puede confirmar la idoneidad del ADN tumoral en muestras con baja celularidad tumoral.

El diagnóstico oportuno del cáncer de ovario avanzado HRD-positivo se ve obstaculizado por síntomas inespecíficos, falta de cribado y barreras a nivel de la paciente y del sistema, lo que conduce a la presentación en estadios tardíos, especialmente en contextos de ingresos bajos y medianos. Tras la obtención de tejido, variables preanalíticas y analíticas, incluidas la calidad de la fijación, la degradación del ADN y la insuficiente celularidad tumoral, pueden comprometer las pruebas de HRD; las muestras posteriores a tratamiento neoadyuvante con frecuencia resultan no concluyentes. La variabilidad técnica entre plataformas de HRD complica aún más la interpretación debido a diferencias en algoritmos y puntos de corte en relación con la referencia MyChoice CDx.

Las tasas de fallo del ensayo de hasta el 25% de los tumores, por tejido limitado, mala calidad del ADN o errores técnicos, retrasan la toma de decisiones informada por biomarcadores; por otra parte, los ensayos basados en cicatrices genómicas pueden arrojar falsos positivos o negativos en función de la reversión de HRR o de biología de HRD no capturada. Las barreras de costo y reembolso limitan el acceso a ensayos de referencia, contribuyendo a disparidades globales y poniendo de relieve la necesidad de plataformas validadas localmente y mecanismos de financiación sostenibles.

Las pruebas de HRD en el cáncer de ovario avanzado abarcan la evaluación de las causas de la HRD o de sus consecuencias genómicas. Las causas incluyen variantes patogénicas germinales o somáticas en BRCA1/2 y otros genes de HRR como ATM, PALB2, genes de la familia RAD51 y CHEK2, así como la metilación del promotor de BRCA1. Las consecuencias se reflejan en cicatrices genómicas, incluida la pérdida de heterocigosidad, el desequilibrio alélico telomérico y las transiciones a gran escala, que en conjunto informan puntuaciones compuestas de HRD.

La investigación en curso se centra en integrar paneles de genes de HRR con ensayos de cicatrices genómicas, optimizar la secuencia de las pruebas y refinar los puntos de corte de HRD.