Panorama de los inhibidores de CDK: de los fármacos CDK4/6 aprobados a las estrategias de próxima generación dirigidas a CDK2
Los inhibidores de CDK4/6 han transformado el tratamiento del cáncer de mama HR+/HER2− al mejorar de forma significativa la supervivencia libre de progresión en combinación con terapia endocrina. La aparición de mecanismos de resistencia está impulsando el desarrollo de inhibidores selectivos de CDK2 y estrategias duales CDK2/4 para hacer frente al fracaso terapéutico.
La aprobación clínica de los inhibidores de CDK4/6 a finales de la década de 2010 marcó un punto de inflexión en el tratamiento del cáncer de mama ER+/HER2-, ya que transformó el estándar de atención y mejoró los resultados de los pacientes. Este hito fue el resultado de décadas de investigación, que se remontan a los primeros inhibidores pan-CDK y culminan en el desarrollo de compuestos selectivos de CDK4/6.
Los inhibidores de CDK4/6 palbociclib, ribociclib y abemaciclib han redefinido el tratamiento del cáncer de mama HR+/HER2−, al lograr mejoras notables en la supervivencia libre de progresión cuando se combinan con terapia endocrina. Aunque todos comparten características esenciales de unión, las diferencias en la selectividad por quinasas se traducen en distintos esquemas de dosificación y perfiles de seguridad.
Los mecanismos emergentes de resistencia, que a menudo implican pérdida de RB1 o sobreexpresión de CDK2, están impulsando estrategias de próxima generación selectivas para CDK4 y estrategias duales CDK2/4. Se están evaluando en la clínica inhibidores de CDK2 altamente potentes y selectivos, tanto como monoterapia como en regímenes de combinación, en particular para abordar la resistencia a los inhibidores de CDK4/6.
También están cobrando protagonismo nuevas modalidades, incluidos los degradadores de proteínas dirigidos. Los compuestos líderes en la carrera por desarrollar el primer fármaco inhibidor de CDK2 aprobado clínicamente, así como las nuevas modalidades que se exploran a nivel preclínico, representan la próxima frontera para abordar la resistencia al tratamiento en el cáncer de mama.