La FDA acepta la NDA de tirabrutinib para PCNSL recidivante/refractario y fija una fecha de acción para diciembre de 2026

La FDA ha aceptado una nueva solicitud de autorización de comercialización (NDA, por sus siglas en inglés) para tirabrutinib (Velexbru), un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton de segunda generación, para el tratamiento de pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central recidivante/refractario. La agencia reguladora asignó una fecha objetivo de acción conforme a la Prescription Drug User Fee Act de diciembre 18, 2026.

La solicitud se presentó bajo la vía de aprobación acelerada y está respaldada por los resultados del estudio PROSPECT de fase 2 (NCT04947319). La lectura más reciente del ensayo se presentó en la Reunión Anual 2025 de la American Society for Clinical Oncology.

Con un seguimiento mediano de 11.5 meses, los pacientes tratados con tirabrutinib (n = 48) alcanzaron una tasa de respuesta global del 67% (IC del 95%, 52%-80%), incluida una tasa de respuesta completa del 44% (IC del 95%, 29%-59%). La incidencia de respuestas parciales, enfermedad estable y enfermedad progresiva fue del 23% (IC del 95%, 12%-37%), 19% (IC del 95%, 9%-33%) y 13% (IC del 95%, 5%-25%), respectivamente. Un paciente no fue evaluable (IC del 95%, 0%-11%).

La mediana de la duración de la respuesta con tirabrutinib fue de 9.3 meses (IC del 95%, 4.6-14.6) y la mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 1 mes (rango, 0.9-3.7 meses). La mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 6 meses (IC del 95%, 5.3-11.1), mientras que la mediana de la supervivencia global no se alcanzó (IC del 95%, 12.5-NE).

Los pacientes de 18 años o más con PCNSL recidivante/refractario con una lesión cerebral medible de más de 1.0 cm de diámetro, un estado funcional ECOG de 0 a 2, una esperanza de vida de al menos 3 meses y tratamiento previo con al menos 1 metotrexato a dosis altas eran elegibles para la inclusión en el ensayo. Los participantes recibieron 480 mg de tirabrutinib en monoterapia una vez al día hasta el final del tratamiento, progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

La mediana de edad en el ensayo fue de 65.5 años (rango, 34-87) y el 44% de los pacientes eran varones. Además, la mayoría de los pacientes tenía una puntuación de estado funcional ECOG de 1 (63%), una mediana de puntuación de Karnofsky de 85 (rango, 50-100) y había recibido rituximab (Rituxan; 90%) o citarabina (52%) previamente. Un total del 63% de los pacientes recibió 1 línea previa de tratamiento para PCNSL. Todos los pacientes habían recibido previamente metotrexato; otros tratamientos anteriores incluyeron radioterapia (33%) y trasplantes de células madre hematopoyéticas (10%). En el momento de su tratamiento más reciente, hubo ligeramente más pacientes con enfermedad refractaria (48%) que con enfermedad recidivante (46%).

El criterio de valoración principal del ensayo fue la tasa de respuesta global según los criterios del International PCNSL Collaborative Group y evaluada por un comité de revisión independiente. Los criterios de valoración secundarios incluyeron duración de la respuesta, tiempo hasta la respuesta, mejor respuesta global y seguridad, siendo la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión criterios exploratorios.

Los hallazgos de seguridad del estudio de fase 2 revelaron que el 98% de los pacientes experimentó al menos 1 efecto adverso emergente del tratamiento de cualquier grado, incluido un 56% que presentó eventos de grado 3 o superior. Además, el 75% y el 27% de los pacientes experimentaron eventos adversos relacionados con el tratamiento de cualquier grado o de grado 3 o superior. Se produjeron efectos adversos graves emergentes del tratamiento en el 44% de los pacientes, y el 10% presentó eventos adversos graves relacionados con el tratamiento.

Los efectos adversos emergentes del tratamiento más frecuentes de cualquier grado incluyeron caídas, fatiga, anemia, linfopenia, cefalea y diarrea. Los efectos adversos emergentes del tratamiento más frecuentes de grado 3 o superior incluyeron neutropenia, caídas, estado confusional, exantema maculopapular, anemia y linfopenia. Los efectos adversos emergentes del tratamiento que condujeron a interrupción de dosis, reducción o retirada del estudio ocurrieron en el 50%, 10% y 10% de los pacientes.

Tirabrutinib fue bien tolerado, con eventos cardíacos en menos del 10% de los pacientes y con una gravedad no superior a grado 2.

Si se aprueba, tirabrutinib se convertiría en la primera terapia inhibidora de la tirosina quinasa de Bruton disponible comercialmente en Estados Unidos para el tratamiento de pacientes con PCNSL recidivante/refractario.

El linfoma primario del sistema nervioso central recidivante o refractario es una forma rara y agresiva de linfoma no Hodgkin con opciones terapéuticas limitadas. El PCNSL se limita al cerebro, la médula espinal, el ojo o las leptomeninges sin afectación sistémica. Se considera raro, con una tasa de incidencia anual de aproximadamente cinco casos por cada un millón de personas en Estados Unidos. Las tasas pueden ser más altas entre las personas inmunodeprimidas de 65 años o más. A pesar de las mejoras en los resultados de los pacientes recién diagnosticados tras el tratamiento de inducción, aproximadamente el 20% al 30% de los pacientes son refractarios a la terapia inicial y hasta el 60% finalmente presenta recaída.

Actualmente, un ensayo aleatorizado global de fase 3 está reclutando pacientes con PCNSL recidivante/refractario. Se prevé que este ensayo sirva como estudio confirmatorio para la indicación.

Tirabrutinib ya ha recibido aprobaciones regulatorias en otros países. En Japón, se aprobó en marzo de 2020 para el tratamiento del PCNSL recidivante/refractario y se lanzó en mayo de 2020 bajo el nombre comercial Velexbru. Posteriormente, se aprobó en Japón en agosto de 2020 para el tratamiento de la macroglobulinemia de Waldenstrom y el linfoma linfoplasmocítico. Tirabrutinib se aprobó para PCNSL recidivante/refractario en Corea del Sur en noviembre de 2021 y en Taiwán en febrero de 2022.