Las terapias con células CAR-NK y CAR-NKT muestran resultados prometedores en múltiples tipos de cáncer

Tres estudios recientes destacan los avances en las terapias con células asesinas naturales (NK) y células T asesinas naturales (NKT) modificadas con receptores quiméricos de antígeno (CAR), con hallazgos que abarcan desde un ensayo clínico de fase II en linfoma no Hodgkin de células B hasta modelos preclínicos de cáncer de endometrio y la optimización en laboratorio de dominios coestimuladores en células CAR-NK.

Los resultados de un estudio multicéntrico, abierto, de fase II (NCT05020015) que evaluó TAK-007 en dosis única —una terapia alogénica, criopreservada, derivada de sangre de cordón umbilical, universal, con células CAR-NK dirigidas a CD19 que expresan interleucina-15 (IL-15)— en pacientes muy pretratados con linfoma no Hodgkin (LNH) de células B en recaída/refractario (R/R) se publicaron en Blood Cancer Discovery. Los objetivos primarios fueron determinar la seguridad, tolerabilidad y la dosis recomendada de fase II (RP2D). La RP2D fue de 800 × 10⁶ células NK viables CAR+ dirigidas a CD19. En la población de seguridad (N = 26), se produjeron eventos adversos emergentes del tratamiento de grado ≥3 en el 92,3 %, siendo los más frecuentes neutropenia (73,1 %), leucopenia (50,0 %), anemia (38,5 %) y trombocitopenia (38,5 %). No se produjeron toxicidades limitantes de dosis, enfermedad de injerto contra huésped (EICH) ni síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias relacionado con TAK-007; el síndrome de liberación de citocinas relacionado con TAK-007 se limitó a grados 1–2 (11,5 %). En las cohortes de escalada y expansión de dosis de 800 × 10⁶, la tasa de respuesta global (ORR) fue del 60,9 % (respuesta completa, 34,7 %; respuesta parcial, 26,1 %); la ORR fue del 50,0 % en el linfoma de células B grandes y del 77,8 % en el LNH indolente. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 2,0 meses en el linfoma de células B grandes y de 5,6 meses en el LNH indolente. Se lograron respuestas con ADN tumoral circulante negativo en cinco pacientes. TAK-007 demostró un perfil de seguridad manejable y actividad preliminar en LNH de células B R/R muy pretratado; se necesitan más estudios para optimizar los resultados mediante el perfeccionamiento de los protocolos de fabricación.

En un estudio preclínico independiente, investigadores de la UCLA desarrollaron una terapia con células CAR-NKT que eliminó tumores en modelos de cáncer de endometrio. El estudio, publicado en Experimental Hematology & Oncology, halló que la terapia con células CAR-NKT superó a las inmunoterapias existentes en la capacidad de dirigirse y destruir células de cáncer de endometrio, particularmente en subtipos agresivos. El cáncer de endometrio es el cáncer ginecológico más común en Estados Unidos, y las tasas de supervivencia han disminuido en las últimas décadas. Las formas agresivas, como el carcinoma seroso papilar uterino, representan aproximadamente el 10 % de los diagnósticos, pero son responsables de casi el 40 % de las muertes. La terapia en investigación utiliza células T asesinas naturales invariantes modificadas con un receptor quimérico de antígeno dirigido a la mesotelina, una proteína presente en las células de cáncer de endometrio. Estas células CAR-NKT están diseñadas para detectar y destruir tumores a través de tres vías simultáneas, a diferencia de las terapias convencionales con células CAR-T que dependen de un único mecanismo de reconocimiento. En modelos murinos, la terapia logró la eliminación completa del tumor y prolongó la supervivencia, mientras que las células CAR-T convencionales solo proporcionaron un control tumoral parcial y temporal antes de que el cáncer reapareciera. Pruebas adicionales en muestras de tumores de pacientes y en líneas celulares tumorales derivadas de pacientes respaldaron estos hallazgos. La terapia CAR-NKT demostró una actividad de destrucción del cáncer más potente que los enfoques de inmunoterapia actuales, incluso en formas difíciles de tratar como el carcinoma seroso papilar uterino. La terapia utiliza una plataforma universal, con células CAR-NKT producidas a partir de células madre sanguíneas donadas en un proceso de fabricación escalable. Debido a que las células NKT son naturalmente compatibles con diferentes sistemas inmunitarios, una sola donación puede generar suficientes células para miles de tratamientos. En las pruebas preclínicas, las células modificadas no desencadenaron enfermedad de injerto contra huésped. La terapia permanece en fase preclínica y aún no se ha probado en humanos. Los investigadores han completado los estudios preclínicos y se preparan para presentar solicitudes a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) para iniciar ensayos clínicos.

Por su parte, investigadores del Centro de Sangre de Ribeirão Preto y del Centro de Terapia Celular (CTC) realizaron un estudio utilizando la línea celular NK-92 para probar nuevos modelos de CAR con dominios coestimuladores específicos, como 2B4 y DAP12. Las pruebas mostraron que estos componentes ayudaban a que las células estuvieran "listas para atacar", aumentando así su capacidad para destruir tumores. Los resultados se publicaron en Frontiers in Immunology. La investigación demuestra que la combinación de una coestimulación optimizada con un control farmacológico reversible puede potenciar la eficacia y eficiencia de las terapias CAR-NK. El estudio también evaluó el uso temporal del fármaco dasatinib para controlar la activación de estas células. En modelos animales, las células CAR-NK con 2B4-DAP12, pretratadas con dasatinib, mostraron un mejor control tumoral en comparación con las versiones tradicionales.