CAR-NK 및 CAR-NKT 세포 치료제, 다양한 암종에서 유망한 결과 입증

세 가지 최신 연구가 키메라 항원 수용체(CAR)를 탑재한 자연살해(NK) 세포 및 자연살해 T(NKT) 세포 치료제의 발전상을 조명했다. 연구 결과는 B세포 비호지킨 림프종을 대상으로 한 2상 임상시험, 자궁내막암 전임상 모델, 그리고 CAR-NK 세포의 공동자극 도메인 최적화에 관한 실험실 연구에 걸쳐 있다.

재발성/불응성(R/R) B세포 비호지킨 림프종(NHL) 환자 중 이전에 집중 치료를 받은 환자들을 대상으로 단회 투여되는 TAK-007의 2상 공개, 다기관 연구(NCT05020015) 결과가 Blood Cancer Discovery에 게재되었다. TAK-007은 동결보존된 동종 제대혈 유래 기성품(off-the-shelf) CD19 표적 CAR-NK 세포 치료제로, 인터루킨-15(IL-15)를 발현하도록 설계되었다. 1차 목표는 안전성, 내약성 및 권장 2상 용량(RP2D)을 결정하는 것이었다. RP2D는 800 × 10⁶개의 CD19 표적 CAR+ 생존 NK 세포로 확인되었다. 안전성 평가군(N = 26)에서 Grade 3 이상의 치료 관련 이상반응은 92.3%에서 발생했으며, 가장 흔한 이상반응은 호중구감소증(73.1%), 백혈구감소증(50.0%), 빈혈(38.5%), 혈소판감소증(38.5%)이었다. 용량 제한 독성, 이식편대숙주병(GvHD) 또는 TAK-007 관련 면역효과세포연관 신경독성 증후군은 발생하지 않았으며, TAK-007 관련 사이토카인 방출 증후군은 Grade 1~2(11.5%)에 국한되었다. 800 × 10⁶ 용량 증량 및 확장 코호트 전반에서 전체 반응률(ORR)은 60.9%였다(완전 반응 34.7%, 부분 반응 26.1%). 거대 B세포 림프종에서 ORR은 50.0%, 무통성(indolent) NHL에서 77.8%였다. 무진행 생존기간 중앙값은 거대 B세포 림프종에서 2.0개월, 무통성 NHL에서 5.6개월이었다. 5명의 환자에서 순환 종양 DNA 음성 반응이 달성되었다. TAK-007은 이전에 집중 치료를 받은 R/R B세포 NHL 환자에서 관리 가능한 안전성 프로파일과 초기 활성을 보여주었으며, 제조 프로토콜을 개선하여 결과를 최적화하기 위한 추가 연구가 필요하다.

별도의 전임상 연구에서 UCLA 연구진은 자궁내막암 모델에서 종양을 제거하는 CAR-NKT 세포 치료제를 개발했다. Experimental Hematology & Oncology에 게재된 이 연구는 CAR-NKT 세포 치료제가 기존 면역치료제보다 자궁내막암 세포, 특히 공격적인 아형을 표적하고 파괴하는 데 더 뛰어난 성능을 보인다는 사실을 발견했다. 자궁내막암은 미국에서 가장 흔한 부인과 암으로, 최근 수십 년간 생존율이 감소하고 있다. 자궁 유두상 장액성 암종과 같은 공격적인 형태는 전체 진단의 약 10%를 차지하지만 사망자의 거의 40%를 차지한다. 이 연구용 치료제는 자궁내막암 세포에서 발견되는 단백질인 메소텔린(mesothelin)을 표적으로 하는 키메라 항원 수용체로 설계된 불변 자연살해 T세포(invariant natural killer T cells)를 사용한다. 이 CAR-NKT 세포는 단일 인식 메커니즘에 의존하는 기존의 CAR-T 세포 치료제와 달리 세 가지 동시 경로를 통해 종양을 감지하고 파괴하도록 설계되었다. 마우스 모델에서 이 치료법은 완전한 종양 제거와 생존 기간 연장을 달성한 반면, 기존 CAR-T 세포는 암이 재발하기 전까지 부분적이고 일시적인 종양 조절만 제공했다. 환자 종양 샘플 및 환자 유래 종양 세포주를 대상으로 한 추가 테스트에서도 이러한 결과가 뒷받침되었다. CAR-NKT 치료법은 자궁 유두상 장액성 암종과 같이 치료가 어려운 형태를 포함하여 현재의 면역치료 접근법보다 더 강력한 암 살상 활성을 보여주었다. 이 치료법은 기성품 플랫폼을 사용하며, 기증된 혈액 줄기세포로부터 CAR-NKT 세포를 확장 가능한 제조 공정으로 생산한다. NKT 세포는 다양한 면역 체계와 자연적으로 호환되므로, 단일 기증으로 수천 명의 치료분에 해당하는 세포를 생성할 수 있다. 전임상 테스트에서 설계된 세포는 이식편대숙주병을 유발하지 않았다. 이 치료법은 여전히 전임상 단계에 있으며 아직 인간을 대상으로 테스트되지 않았다. 연구진은 전임상 연구를 완료하고 임상시험을 시작하기 위해 미국 식품의약국(FDA)에 승인 신청서를 제출할 준비를 하고 있다.

한편, 히베이랑프레투 혈액센터(Ribeirão Preto Blood Center)와 세포기반치료센터(CTC)의 연구진은 NK-92 세포주를 사용하여 2B4 및 DAP12와 같은 특정 공동자극 도메인을 가진 새로운 CAR 모델을 테스트하는 연구를 수행했다. 테스트 결과 이러한 구성 요소가 세포를 "공격 준비 상태"로 만들어 종양을 파괴하는 능력을 향상시키는 것으로 나타났다. 결과는 Frontiers in Immunology에 게재되었다. 이 연구는 최적화된 공동자극과 가역적 약리학적 조절을 결합하면 CAR-NK 치료제의 효능과 효율을 향상시킬 수 있음을 보여준다. 연구는 또한 dasatinib이라는 약물을 일시적으로 사용하여 이러한 세포의 활성화를 조절하는 방법을 평가했다. 동물 모델에서 dasatinib으로 전처리된 2B4-DAP12 공동자극 도메인을 가진 CAR-NK 세포는 기존 버전에 비해 더 나은 종양 조절을 보여주었다.