CAR-NKおよびCAR-NKT細胞療法、複数のがん種で有望な結果を示す
TAK-007 CAR-NK療法の第II相試験では、再発・難治性B細胞性非ホジキンリンパ腫において60.9%の全奏効率が示された。前臨床試験ではCAR-NKT療法が子宮内膜腫瘍をマウスモデルで消失させた。最適化された共刺激ドメイン（2B4-DAP12）がCAR-NKの腫瘍殺傷能を向上させた。
最近の3件の研究により、キメラ抗原受容体（CAR）を搭載したナチュラルキラー（NK）細胞およびナチュラルキラーT（NKT）細胞療法の進展が明らかになった。これらの知見は、B細胞性非ホジキンリンパ腫を対象とした第II相臨床試験、子宮内膜がんの前臨床モデル、そしてCAR-NK細胞における共刺激ドメインの実験室レベルでの最適化に及んでいる。
前治療歴の多い再発・難治性（R/R）B細胞性非ホジキンリンパ腫（NHL）患者を対象に、単回投与のTAK-007（インターロイキン-15（IL-15）を発現する、凍結保存・同種・臍帯血由来・off-the-shelf型CD19標的CAR-NK細胞療法）を評価した第II相非盲検多施設共同試験（NCT05020015）の結果が、Blood Cancer Discoveryに掲載された。主要目的は、安全性、忍容性、および推奨第II相用量（RP2D）の決定であった。RP2Dは800×10⁶個のCD19標的CAR陽性生細胞NK細胞とされた。安全性評価集団（N=26）において、Grade 3以上の治療下で発現した有害事象は92.3%に認められ、最も多かったのは好中球減少症（73.1%）、白血球減少症（50.0%）、貧血（38.5%）、血小板減少症（38.5%）であった。用量制限毒性、移植片対宿主病（GvHD）、またはTAK-007関連の免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群は認められず、TAK-007関連のサイトカイン放出症候群はGrade 1～2（11.5%）に限局された。800×10⁶用量の用量漸増コホートおよび拡大コホート全体において、全奏効率（ORR）は60.9%（完全奏効34.7%、部分奏効26.1%）であり、大細胞型B細胞性リンパ腫では50.0%、緩徐進行性NHLでは77.8%であった。無増悪生存期間の中央値は、大細胞型B細胞性リンパ腫で2.0ヵ月、緩徐進行性NHLで5.6ヵ月であった。5人の患者で循環腫瘍DNA陰性の奏効が達成された。TAK-007は、前治療歴の多いR/R B細胞性NHLにおいて管理可能な安全性プロファイルと予備的な有効性を示した。製造プロトコルの改良など、成績を最適化するためのさらなる研究が必要である。
別の前臨床研究では、UCLAの研究者らが、子宮内膜がんのマウスモデルにおいて腫瘍を消失させるCAR-NKT細胞療法を開発した。Experimental Hematology & Oncologyに掲載されたこの研究では、CAR-NKT細胞療法が既存の免疫療法よりも優れた成績で子宮内膜がん細胞、特に攻撃性の高いサブタイプを標的化し破壊することが明らかになった。子宮内膜がんは米国で最も多い婦人科がんであり、生存率はここ数十年で低下している。子宮乳頭状漿液性癌などの攻撃的な形態は、診断数の約10%を占めるものの、死亡数の約40%を占めている。この治験薬は、子宮内膜がん細胞に発現するタンパク質であるメソテリンを標的とするキメラ抗原受容体を搭載したインバリアントNKT細胞を使用する。これらのCAR-NKT細胞は、単一の認識機構に依存する従来のCAR-T細胞療法とは異なり、3つの同時経路を通じて腫瘍を検出・破壊するように設計されている。マウスモデルにおいて、本療法は完全な腫瘍消失と生存期間の延長を達成したのに対し、従来のCAR-T細胞は、がんが再発するまでの部分的かつ一時的な腫瘍制御しか提供できなかった。患者の腫瘍検体および患者由来腫瘍細胞株を用いた追加試験でもこれらの知見が裏付けられた。CAR-NKT療法は、子宮乳頭状漿液性癌などの治療が困難な形態を含め、現在の免疫療法アプローチよりも強力ながん殺傷活性を示した。本療法はoff-the-shelfプラットフォームを採用しており、CAR-NKT細胞は提供された血液幹細胞からスケーラブルな製造プロセスで生産される。NKT細胞は異なる免疫系と自然に適合するため、1回の提供で数千回分の治療に十分な細胞を生成できる。前臨床試験では、この操作された細胞は移植片対宿主病を引き起こさなかった。本療法は依然として前臨床段階にあり、まだヒトでの試験は行われていない。研究者らは前臨床試験を完了し、臨床試験を開始するために米国食品医薬品局（FDA）への申請準備を進めている。
一方、リベイラン・プレト血液センターおよび細胞ベース治療センター（CTC）の研究者らは、NK-92細胞株を用いて、2B4やDAP12などの特定の共刺激ドメインを備えた新たなCARモデルを試験する研究を実施した。試験の結果、これらの構成要素が細胞を「攻撃準備状態」にし、腫瘍を破壊する能力を高めることが示された。結果はFrontiers in Immunologyに掲載された。この研究は、最適化された共刺激と可逆的な薬理学的制御を組み合わせることで、CAR-NK療法の効力と効率を高められることを実証している。また、この研究では、ダサチニブという薬剤を一時的に使用してこれらの細胞の活性化を制御することも評価された。動物モデルにおいて、2B4-DAP12を搭載しダサチニブで前処理したCAR-NK細胞は、従来型と比較して優れた腫瘍制御を示した。