Les thérapies cellulaires CAR-NK et CAR-NKT montrent des résultats prometteurs contre plusieurs types de cancer

Trois études récentes mettent en lumière les avancées des thérapies cellulaires à base de cellules tueuses naturelles (NK) et de cellules T tueuses naturelles (NKT) modifiées par un récepteur antigénique chimérique (CAR), avec des résultats couvrant un essai clinique de phase II dans le lymphome B non hodgkinien, des modèles précliniques du cancer de l'endomètre et l'optimisation en laboratoire des domaines costimulateurs dans les cellules CAR-NK.

Les résultats d'une étude multicentrique de phase II, ouverte (NCT05020015), évaluant une dose unique de TAK-007 — une thérapie cellulaire CAR-NK allogénique, cryoconservée, prête à l'emploi, dérivée de sang de cordon ombilical et ciblant le CD19, exprimant l'interleukine-15 (IL-15) — chez des patients lourdement prétraités atteints d'un lymphome B non hodgkinien (LNH) récidivant/réfractaire (R/R), ont été publiés dans Blood Cancer Discovery. Les objectifs principaux étaient de déterminer la sécurité, la tolérabilité et la dose recommandée pour la phase II (RP2D). La RP2D était de 800 × 10⁶ cellules NK viables CAR+ dirigées contre le CD19. Dans la population de sécurité (N = 26), des événements indésirables survenus en cours de traitement de grade ≥3 sont survenus chez 92,3 % des patients, les plus fréquents étant la neutropénie (73,1 %), la leucopénie (50,0 %), l'anémie (38,5 %) et la thrombopénie (38,5 %). Aucune toxicité limitant la dose, réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) ou syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires lié au TAK-007 n'a été observée ; le syndrome de relargage des cytokines lié au TAK-007 s'est limité aux grades 1–2 (11,5 %). Dans l'ensemble des cohortes d'escalade et d'expansion de dose à 800 × 10⁶, le taux de réponse global (ORR) était de 60,9 % (réponse complète, 34,7 % ; réponse partielle, 26,1 %) ; l'ORR était de 50,0 % dans le lymphome B à grandes cellules et de 77,8 % dans le LNH indolent. La survie médiane sans progression était de 2,0 mois dans le lymphome B à grandes cellules et de 5,6 mois dans le LNH indolent. Des réponses avec négativation de l'ADN tumoral circulant ont été obtenues chez cinq patients. Le TAK-007 a démontré un profil de sécurité gérable et une activité préliminaire dans le LNH B R/R lourdement prétraité ; des études supplémentaires sont nécessaires pour optimiser les résultats en affinant les protocoles de fabrication.

Dans une étude préclinique distincte, des chercheurs de l'UCLA ont développé une thérapie cellulaire CAR-NKT qui a éliminé des tumeurs dans des modèles de cancer de l'endomètre. L'étude, publiée dans Experimental Hematology & Oncology, a révélé que la thérapie cellulaire CAR-NKT surpassait les immunothérapies existantes pour cibler et détruire les cellules cancéreuses de l'endomètre, en particulier dans les sous-types agressifs. Le cancer de l'endomètre est le cancer gynécologique le plus courant aux États-Unis, et les taux de survie ont diminué au cours des dernières décennies. Les formes agressives telles que le carcinome séreux papillaire utérin représentent environ 10 % des diagnostics mais sont responsables de près de 40 % des décès. La thérapie expérimentale utilise des cellules T tueuses naturelles invariantes modifiées avec un récepteur antigénique chimérique ciblant la mésothéline, une protéine présente sur les cellules du cancer de l'endomètre. Ces cellules CAR-NKT sont conçues pour détecter et détruire les tumeurs via trois voies simultanées, contrairement aux thérapies cellulaires CAR-T conventionnelles qui reposent sur un seul mécanisme de reconnaissance. Dans des modèles murins, la thérapie a permis une élimination complète des tumeurs et une survie prolongée, tandis que les cellules CAR-T conventionnelles n'ont fourni qu'un contrôle tumoral partiel et temporaire avant la récidive du cancer. Des tests supplémentaires sur des échantillons de tumeurs de patients et des lignées cellulaires tumorales dérivées de patients ont confirmé ces résultats. La thérapie CAR-NKT a démontré une activité de destruction des cellules cancéreuses plus puissante que les approches d'immunothérapie actuelles, y compris dans les formes difficiles à traiter comme le carcinome séreux papillaire utérin. La thérapie utilise une plateforme prête à l'emploi, les cellules CAR-NKT étant produites à partir de cellules souches sanguines données selon un processus de fabrication évolutif. Étant donné que les cellules NKT sont naturellement compatibles avec différents systèmes immunitaires, un seul don peut générer suffisamment de cellules pour des milliers de traitements. Lors des tests précliniques, les cellules modifiées n'ont pas déclenché de réaction du greffon contre l'hôte. La thérapie reste au stade préclinique et n'a pas encore été testée chez l'humain. Les chercheurs ont achevé les études précliniques et se préparent à soumettre des demandes à la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour débuter des essais cliniques.

Parallèlement, des chercheurs du Centre de transfusion sanguine de Ribeirão Preto et du Centre de thérapie cellulaire (CTC) ont mené une étude utilisant la lignée cellulaire NK-92 pour tester de nouveaux modèles de CAR dotés de domaines costimulateurs spécifiques, tels que 2B4 et DAP12. Les tests ont montré que ces composants aidaient à rendre les cellules « prêtes à attaquer », augmentant ainsi leur capacité à détruire les tumeurs. Les résultats ont été publiés dans Frontiers in Immunology. La recherche démontre que la combinaison d'une costimulation optimisée avec un contrôle pharmacologique réversible peut renforcer la puissance et l'efficacité des thérapies CAR-NK. Les chercheurs ont également évalué l'utilisation temporaire du médicament dasatinib pour contrôler l'activation de ces cellules. Dans des modèles animaux, les cellules CAR-NK avec 2B4-DAP12, prétraitées au dasatinib, ont montré un meilleur contrôle tumoral par rapport aux versions traditionnelles.