CAR-NK- und CAR-NKT-Zelltherapien zeigen vielversprechende Ergebnisse bei mehreren Krebsarten

Drei aktuelle Studien beleuchten Fortschritte bei chimären Antigenrezeptor (CAR)-gesteuerten Natural-Killer (NK)- und Natural-Killer-T (NKT)-Zelltherapien. Die Ergebnisse umfassen eine Phase-II-Studie zum B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, präklinische Modelle des Endometriumkarzinoms sowie die labortechnische Optimierung kostimulatorischer Domänen in CAR-NK-Zellen.

Die Ergebnisse einer offenen, multizentrischen Phase-II-Studie (NCT05020015) zur Bewertung von TAK-007 – einer einmalig verabreichten, kryokonservierten, allogenen, aus Nabelschnurblut gewonnenen, CD19-gerichteten CAR-NK-Zelltherapie von der Stange („Off-the-Shelf“), die Interleukin-15 (IL-15) exprimiert – bei stark vorbehandelten Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (R/R) B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) wurden in Blood Cancer Discovery veröffentlicht. Die primären Ziele waren die Bestimmung der Sicherheit, Verträglichkeit und der empfohlenen Phase-II-Dosis (RP2D). Die RP2D betrug 800 × 10⁶ CD19-gerichtete CAR+ vitale NK-Zellen. In der Sicherheitspopulation (N = 26) traten bei 92,3 % behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse ≥ Grad 3 auf, am häufigsten Neutropenie (73,1 %), Leukopenie (50,0 %), Anämie (38,5 %) und Thrombozytopenie (38,5 %). Es traten keine dosislimitierenden Toxizitäten, Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) oder TAK-007-bedingtes Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom auf; das TAK-007-bedingte Zytokinfreisetzungssyndrom war auf Grad 1–2 (11,5 %) begrenzt. In den Dosissteigerungs- und Expansionskohorten mit 800 × 10⁶ betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 60,9 % (vollständiges Ansprechen: 34,7 %; partielles Ansprechen: 26,1 %); die ORR lag bei großzelligem B-Zell-Lymphom bei 50,0 % und bei indolentem NHL bei 77,8 %. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 2,0 Monate beim großzelligen B-Zell-Lymphom und 5,6 Monate beim indolenten NHL. Bei fünf Patienten wurde ein negatives zirkulierendes Tumor-DNA-Ansprechen erreicht. TAK-007 zeigte ein beherrschbares Sicherheitsprofil und eine vorläufige Wirksamkeit bei stark vorbehandeltem R/R-B-Zell-NHL; weitere Studien sind erforderlich, um die Ergebnisse durch die Verfeinerung der Herstellungsprotokolle zu optimieren.

In einer separaten präklinischen Studie entwickelten Forscher der UCLA eine CAR-NKT-Zelltherapie, die Tumore in Modellen des Endometriumkarzinoms eliminierte. Die in Experimental Hematology & Oncology veröffentlichte Studie ergab, dass die CAR-NKT-Zelltherapie bestehenden Immuntherapien bei der gezielten Bekämpfung und Zerstörung von Endometriumkarzinomzellen, insbesondere bei aggressiven Subtypen, überlegen war. Das Endometriumkarzinom ist die häufigste gynäkologische Krebserkrankung in den USA, und die Überlebensraten sind in den letzten Jahrzehnten gesunken. Aggressive Formen wie das uterine papilläre seröse Karzinom machen etwa 10 % der Diagnosen aus, sind aber für fast 40 % der Todesfälle verantwortlich. Die Prüftherapie nutzt invariante Natural-Killer-T-Zellen, die mit einem chimären Antigenrezeptor ausgestattet sind, der auf Mesothelin abzielt – ein Protein, das auf Endometriumkarzinomzellen vorkommt. Diese CAR-NKT-Zellen sind darauf ausgelegt, Tumore über drei simultane Signalwege zu erkennen und zu zerstören – im Gegensatz zu herkömmlichen CAR-T-Zelltherapien, die auf einem einzigen Erkennungsmechanismus beruhen. In Mausmodellen erreichte die Therapie eine vollständige Tumor-Eliminierung und verlängerte das Überleben, während herkömmliche CAR-T-Zellen nur eine partielle und vorübergehende Tumorkontrolle erzielten, bevor der Krebs zurückkehrte. Zusätzliche Tests an Patiententumorproben und von Patienten stammenden Tumorzelllinien bestätigten diese Ergebnisse. Die CAR-NKT-Therapie zeigte eine stärkere krebsabtötende Aktivität als aktuelle Immuntherapieansätze, auch bei schwer behandelbaren Formen wie dem uterinen papillären serösen Karzinom. Die Therapie nutzt eine „Off-the-Shelf“-Plattform, bei der CAR-NKT-Zellen aus gespendeten Blutstammzellen in einem skalierbaren Herstellungsprozess produziert werden. Da NKT-Zellen natürlicherweise mit verschiedenen Immunsystemen kompatibel sind, kann eine einzige Spende genügend Zellen für Tausende von Behandlungen liefern. In präklinischen Tests lösten die manipulierten Zellen keine Graft-versus-Host-Erkrankung aus. Die Therapie befindet sich noch im präklinischen Stadium und wurde noch nicht am Menschen getestet. Die Forscher haben die präklinischen Studien abgeschlossen und bereiten die Einreichung von Anträgen bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für den Beginn klinischer Studien vor.

Parallel dazu führten Forscher des Blutzentrums Ribeirão Preto und des Zentrums für zellbasierte Therapie (CTC) eine Studie mit der NK-92-Zelllinie durch, um neue CAR-Modelle mit spezifischen kostimulatorischen Domänen wie 2B4 und DAP12 zu testen. Die Tests zeigten, dass diese Komponenten dazu beitrugen, die Zellen „angriffsbereit“ zu machen und so ihre Fähigkeit zur Tumorzerstörung zu erhöhen. Die Ergebnisse wurden in Frontiers in Immunology veröffentlicht. Die Forschung zeigt, dass die Kombination optimierter Kostimulation mit reversibler pharmakologischer Kontrolle die Wirksamkeit und Effizienz von CAR-NK-Therapien steigern kann. Die Studie untersuchte auch den vorübergehenden Einsatz des Medikaments Dasatinib zur Kontrolle der Aktivierung dieser Zellen. In Tiermodellen zeigten CAR-NK-Zellen mit 2B4-DAP12, die mit Dasatinib vorbehandelt wurden, eine bessere Tumorkontrolle im Vergleich zu herkömmlichen Versionen.