CAR-NK与CAR-NKT细胞疗法在多种癌症中展现治疗前景

三项最新研究展示了嵌合抗原受体（CAR）工程化自然杀伤（NK）细胞和自然杀伤T（NKT）细胞疗法的进展，研究范围涵盖B细胞非霍奇金淋巴瘤的II期临床试验、子宫内膜癌的临床前模型以及CAR-NK细胞共刺激结构域的实验室优化。

一项II期、开放标签、多中心研究（NCT05020015）评估了单剂量TAK-007——一种冷冻保存、异体、脐带血来源、即用型、靶向CD19并表达白细胞介素-15（IL-15）的CAR-NK细胞疗法——用于经大量预治疗的复发/难治性（R/R）B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者，其结果发表于《Blood Cancer Discovery》。主要研究目标是确定安全性、耐受性及推荐的II期剂量（RP2D）。RP2D为800 × 10⁶个靶向CD19的CAR+活NK细胞。在安全性人群（N = 26）中，≥3级治疗期间不良事件发生率为92.3%，最常见的是中性粒细胞减少症（73.1%）、白细胞减少症（50.0%）、贫血（38.5%）和血小板减少症（38.5%）。未出现剂量限制性毒性、移植物抗宿主病（GvHD）或TAK-007相关的免疫效应细胞相关神经毒性综合征；TAK-007相关的细胞因子释放综合征仅限于1–2级（11.5%）。在800 × 10⁶剂量递增和扩展队列中，总缓解率（ORR）为60.9%（完全缓解，34.7%；部分缓解，26.1%）；大B细胞淋巴瘤的ORR为50.0%，惰性NHL为77.8%。中位无进展生存期在大B细胞淋巴瘤中为2.0个月，在惰性NHL中为5.6个月。五名患者实现了循环肿瘤DNA阴性缓解。TAK-007在经大量预治疗的R/R B细胞NHL中显示出可控的安全性和初步疗效；需要通过改进生产工艺来进一步优化治疗结局。

在另一项临床前研究中，加州大学洛杉矶分校的研究人员开发了一种CAR-NKT细胞疗法，可消除子宫内膜癌小鼠模型中的肿瘤。该研究发表于《Experimental Hematology & Oncology》，发现CAR-NKT细胞疗法在靶向和摧毁子宫内膜癌细胞方面优于现有免疫疗法，尤其是在侵袭性亚型中。子宫内膜癌是美国最常见的妇科癌症，近几十年来生存率有所下降。侵袭性类型如子宫乳头状浆液性癌约占诊断病例的10%，但却导致了近40%的死亡。该试验性疗法使用经嵌合抗原受体工程化的恒定自然杀伤T细胞，靶向子宫内膜癌细胞上的一种蛋白质——间皮素。与传统CAR-T细胞疗法依赖单一识别机制不同，这些CAR-NKT细胞被设计为通过三条同时作用的通路来检测和摧毁肿瘤。在小鼠模型中，该疗法实现了肿瘤的完全消除并延长了生存期，而传统CAR-T细胞仅能提供部分且暂时的肿瘤控制，之后癌症复发。在患者肿瘤样本和患者来源的肿瘤细胞系中进行的额外测试也支持了这些发现。CAR-NKT疗法显示出比当前免疫疗法方法更强的抗癌活性，包括在难以治疗的子宫乳头状浆液性癌等类型中。该疗法采用即用型平台，通过可规模化生产工艺从捐献的血液干细胞中生产CAR-NKT细胞。由于NKT细胞天然与不同免疫系统相容，单次捐献即可产生足以治疗数千名患者的细胞。在临床前测试中，工程化细胞未引发移植物抗宿主病。该疗法仍处于临床前阶段，尚未在人体中进行测试。研究人员已完成临床前研究，正准备向美国食品药品监督管理局提交申请以启动临床试验。

与此同时，里贝朗普雷图血液中心和细胞治疗中心（CTC）的研究人员利用NK-92细胞系测试了带有特定共刺激结构域（如2B4和DAP12）的新型CAR模型。测试表明，这些成分有助于使细胞"做好攻击准备"，从而增强其摧毁肿瘤的能力。研究结果发表于《Frontiers in Immunology》。该研究表明，将优化的共刺激与可逆的药理学控制相结合，可以增强CAR-NK疗法的效力和效率。研究还评估了暂时使用药物达沙替尼来控制这些细胞活化的效果。在动物模型中，携带2B4-DAP12并经达沙替尼预处理的CAR-NK细胞相比传统版本显示出更好的肿瘤控制效果。