Nuevas estrategias de ingeniería potencian las terapias celulares CAR-NK y CAR-T contra el cáncer
Estudios recientes muestran avances importantes en terapias con células inmunitarias modificadas, con mejoras tanto en CAR-T como en CAR-NK. Entre ellas destacan la eliminación de NR2F6 para potenciar CAR-T frente a tumores sólidos y la producción a gran escala de CAR-NK a partir de células madre CD34+ de sangre de cordón, capaz de generar millones de células citotóxicas.
Los investigadores han identificado múltiples enfoques nuevos para mejorar de manera significativa las terapias de células inmunitarias modificadas para el tratamiento del cáncer, con avances tanto en las tecnologías de células CAR-T como CAR-NK que muestran potencial para superar las limitaciones actuales.
En la investigación sobre células CAR-T, los científicos han descubierto que la eliminación de NR2F6, un receptor nuclear reconocido previamente como un punto de control molecular que suprime las respuestas inmunitarias, produce una mejora notable del desempeño de las células CAR-T frente a tumores sólidos. Los hallazgos sugieren que retirar NR2F6 ayuda a reactivar las células CAR-T agotadas, permitiéndoles mantener su actividad contra las células tumorales de forma más eficaz. Este descubrimiento aporta claves para superar uno de los principales retos de la inmunoterapia oncológica: abordar el éxito limitado de los tratamientos CAR-T al dirigirse a tumores sólidos en comparación con los cánceres de la sangre.
Mientras tanto, un equipo del Institute of Zoology of the Chinese Academy of Sciences desarrolló un método revolucionario para la producción masiva de células natural killer para la inmunoterapia del cáncer. En lugar de modificar células NK maduras, los investigadores partieron de células madre y progenitoras hematopoyéticas CD34+ obtenidas de sangre de cordón umbilical. El equipo observó que una sola HSPC CD34+ podía generar hasta 14 millones de células iNK o 7,6 millones de células CAR-iNK. Los investigadores estiman que una quinta parte de una unidad típica de sangre de cordón podría, en teoría, producir suficientes células para miles o incluso decenas de miles de dosis de tratamiento. Los resultados se publicaron en Nature Biomedical Engineering.
El equipo chino empleó un sistema de tres etapas. Primero, expandieron las HSPC CD34+ con ayuda de células alimentadoras AFT024 irradiadas. En 14 días, las células se multiplicaron aproximadamente entre 800 y 1.000 veces. A continuación, las células expandidas se cultivaron con células alimentadoras OP9 para crear agregados organoides hematopoyéticos artificiales, estructuras que favorecen el compromiso y el desarrollo eficientes hacia el linaje NK. En la etapa final, se permitió que las células ya comprometidas a convertirse en NK maduraran y se multiplicaran aún más. Este proceso produjo células iNK o CAR-iNK de alta pureza que expresaban CD16 endógeno.
Otra mejora importante fue la marcada reducción del vector viral necesario para la ingeniería CAR. En comparación con la cantidad que suele requerirse para modificar células NK maduras, este método utilizó solo alrededor de ~1/140.000 (para el día 42 de cultivo) a ~1/600.000 (para el día 49) de la cantidad de vector viral.
En pruebas de laboratorio, tanto las células iNK como las CAR-iNK demostraron una potente capacidad para destruir tumores. En modelos murinos de xenoinjerto derivados de líneas celulares y de xenoinjerto derivado de pacientes de leucemia linfoblástica aguda de células B humana, las células CD19 CAR-iNK redujeron el crecimiento tumoral y prolongaron la supervivencia de los animales.
Por separado, investigadores del Ribeirão Preto Blood Center y del Center for Cell-Based Therapy evaluaron nuevos diseños de receptores quiméricos de antígeno que incluyen dominios coestimuladores específicos, como 2B4 y DAP12. Estos dominios actúan como circuitos internos de activación, modulando la intensidad con la que una célula NK incrementa su ataque una vez que el CAR reconoce un objetivo. Utilizando la línea celular NK-92, el equipo encontró que las células modificadas destruían las células tumorales con mayor eficacia, mostrando una actividad anticancerígena más intensa. Los resultados se publicaron en Frontiers in Immunology.
En los experimentos, la incorporación de 2B4 y DAP12 ayudó a colocar a las células en un estado más agresivo, dejándolas “listas para atacar” y mejorando su capacidad para destruir tumores. Los investigadores también exploraron una forma práctica de gestionar esa potencia: el control farmacológico temporal mediante dasatinib. En lugar de alterar permanentemente las células, dasatinib se utilizó como una herramienta a corto plazo para modular la activación. Los modelos animales mostraron que las células CAR-NK construidas con 2B4-DAP12 y pretratadas con dasatinib lograron un mejor control tumoral que las versiones tradicionales.
El trabajo sobre células NK derivadas de sangre de cordón fue financiado por el Ministry of Science and Technology of the People's Republic of China y la National Natural Science Foundation of China, junto con otras fuentes de financiación. El CTC es uno de los Research, Innovation, and Dissemination Centers financiados por FAPESP.