Terapias com Células CAR-NK e CAR-NKT Mostram Resultados Promissores em Múltiplos Tipos de Câncer
Um estudo de fase II da terapia CAR-NK TAK-007 em linfoma não Hodgkin de células B recidivante/refratário mostrou taxa de resposta geral de 60,9%. A terapia pré-clínica com CAR-NKT eliminou tumores endometriais em modelos. Domínios coestimuladores otimizados (2B4-DAP12) potencializaram a capacidade de destruição tumoral das células CAR-NK.
Três estudos recentes destacam avanços nas terapias com células natural killer (NK) e natural killer T (NKT) modificadas com receptor quimérico de antígeno (CAR), com descobertas que abrangem um ensaio clínico de fase II em linfoma não Hodgkin de células B, modelos pré-clínicos de câncer endometrial e a otimização laboratorial de domínios coestimuladores em células CAR-NK.
Resultados de um estudo multicêntrico, aberto, de fase II (NCT05020015) avaliando TAK-007 em dose única — uma terapia alogênica criopreservada de células CAR-NK derivadas de sangue de cordão umbilical, pronta para uso, direcionada ao CD19 e que expressa interleucina-15 (IL-15) — em pacientes fortemente pré-tratados com linfoma não Hodgkin (LNH) de células B recidivante/refratário (R/R) foram publicados no Blood Cancer Discovery. Os objetivos primários foram determinar a segurança, tolerabilidade e a dose recomendada para a fase II (RP2D). A RP2D foi de 800 × 10⁶ células NK viáveis CAR+ direcionadas ao CD19. Na população de segurança (N = 26), eventos adversos emergentes do tratamento de Grau ≥3 ocorreram em 92,3%, sendo os mais comuns neutropenia (73,1%), leucopenia (50,0%), anemia (38,5%) e trombocitopenia (38,5%). Não ocorreram toxicidades limitantes de dose, doença do enxerto contra hospedeiro (DECH) ou síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes relacionada ao TAK-007; a síndrome de liberação de citocinas relacionada ao TAK-007 foi limitada a Grau 1–2 (11,5%). Nas coortes de escalonamento e expansão de dose de 800 × 10⁶, a taxa de resposta geral (ORR) foi de 60,9% (resposta completa, 34,7%; resposta parcial, 26,1%); a ORR foi de 50,0% em linfoma de grandes células B e de 77,8% em LNH indolente. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 2,0 meses em linfoma de grandes células B e de 5,6 meses em LNH indolente. Respostas com DNA tumoral circulante negativo foram alcançadas em cinco pacientes. O TAK-007 demonstrou um perfil de segurança gerenciável e atividade preliminar em LNH de células B R/R fortemente pré-tratado; mais estudos são necessários para otimizar os resultados por meio do refinamento dos protocolos de fabricação.
Em um estudo pré-clínico separado, pesquisadores da UCLA desenvolveram uma terapia com células CAR-NKT que eliminou tumores em modelos de câncer endometrial. O estudo, publicado no Experimental Hematology & Oncology, constatou que a terapia com células CAR-NKT superou as imunoterapias existentes na capacidade de atingir e destruir células de câncer endometrial, particularmente em subtipos agressivos. O câncer endometrial é o câncer ginecológico mais comum nos Estados Unidos, e as taxas de sobrevida diminuíram nas últimas décadas. Formas agressivas, como o carcinoma seroso papilífero uterino, representam cerca de 10% dos diagnósticos, mas são responsáveis por quase 40% das mortes. A terapia experimental utiliza células natural killer T invariantes modificadas com um receptor quimérico de antígeno direcionado à mesotelina, uma proteína encontrada nas células do câncer endometrial. Essas células CAR-NKT são projetadas para detectar e destruir tumores por meio de três vias simultâneas, diferentemente das terapias convencionais com células CAR-T, que dependem de um único mecanismo de reconhecimento. Em modelos murinos, a terapia alcançou eliminação tumoral completa e prolongou a sobrevida, enquanto as células CAR-T convencionais proporcionaram apenas controle tumoral parcial e temporário antes do retorno do câncer. Testes adicionais em amostras de tumores de pacientes e linhagens celulares derivadas de tumores de pacientes corroboraram esses achados. A terapia CAR-NKT demonstrou atividade de destruição do câncer mais potente do que as abordagens de imunoterapia atuais, inclusive em formas de difícil tratamento, como o carcinoma seroso papilífero uterino. A terapia utiliza uma plataforma pronta para uso, com células CAR-NKT produzidas a partir de células-tronco do sangue doadas em um processo de fabricação escalável. Como as células NKT são naturalmente compatíveis com diferentes sistemas imunológicos, uma única doação pode gerar células suficientes para milhares de tratamentos. Em testes pré-clínicos, as células modificadas não desencadearam doença do enxerto contra hospedeiro. A terapia ainda está em estágio pré-clínico e não foi testada em humanos. Os pesquisadores concluíram os estudos pré-clínicos e estão se preparando para submeter solicitações à Food and Drug Administration dos EUA para iniciar ensaios clínicos.
Paralelamente, pesquisadores do Hemocentro de Ribeirão Preto e do Centro de Terapia Celular (CTC) conduziram um estudo utilizando a linhagem celular NK-92 para testar novos modelos de CARs com domínios coestimuladores específicos, como 2B4 e DAP12. Os testes mostraram que esses componentes ajudaram a tornar as células "prontas para atacar", aumentando assim sua capacidade de destruir tumores. Os resultados foram publicados no Frontiers in Immunology. A pesquisa demonstra que a combinação de coestimulação otimizada com controle farmacológico reversível pode aumentar a potência e a eficiência das terapias CAR-NK. O estudo também avaliou o uso temporário do medicamento dasatinibe para controlar a ativação dessas células. Em modelos animais, as células CAR-NK com 2B4-DAP12, pré-tratadas com dasatinibe, apresentaram melhor controle tumoral em comparação com as versões tradicionais.