Científicos desarrollan métodos para superar la resistencia a la inmunoterapia en pacientes con cáncer
Investigadores de China y Australia identificaron mecanismos distintos para aumentar la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer, abordando por qué hasta el 60% de los pacientes no responden al bloqueo de puntos de control inmunitario. Los hallazgos incluyen el bloqueo de LOXL2 para permitir la infiltración de células T en tumores y el aumento de Flt3L para potenciar respuestas de células T más duraderas.
Científicos de China y Australia han identificado de forma independiente métodos para mejorar la eficacia de las células T que combaten el cáncer dentro de los tumores, lo que podría abordar por qué hasta el 60% de los pacientes no responden a la terapia de bloqueo de puntos de control inmunitario. El bloqueo de puntos de control inmunitario ha revolucionado el tratamiento de cánceres como el melanoma, pero las razones de la falta de respuesta siguen sin estar claras.
Científicos chinos han establecido una nueva plataforma tecnológica denominada CLIM-TIME (CRISPR-Laser-captured microdissection Integration Mapping of Tumor Immune Microenvironment) que revela cómo las mutaciones genéticas en los tumores remodelan el microambiente y modulan las respuestas inmunitarias. El estudio, publicado el jueves en la revista Cell, fue realizado conjuntamente por un equipo con sede en Shanghái del Center for Excellence in Molecular Cell Science de la Chinese Academy of Sciences, en colaboración con equipos de Shanghai Jiao Tong University y Guangzhou Laboratory.
Utilizando la nueva plataforma tecnológica, los investigadores analizaron 391 genes supresores de tumores comunes para ver cómo remodelan el microambiente tumoral y los clasificaron en siete subtipos distintos. Los investigadores hallaron que la pérdida de ciertos genes supresores de tumores desencadena una acumulación masiva de colágeno. Este exceso de colágeno vuelve la estructura tumoral tan densa que actúa como una pared, impidiendo que las células T alcancen y destruyan el cáncer.
El equipo identificó una molécula específica llamada LOXL2 como la arquitecta de esta barrera. En pruebas con ratones, los investigadores observaron que, al bloquear LOXL2, podían disolver la pared de colágeno. Esto permitió que las células T penetraran en el tumor y aumentó de forma significativa la potencia de los fármacos de inmunoterapia.
Un problema importante de la terapia con células CAR-T es que no puede entrar en tumores sólidos. Al tratar tumores humanos con CAR-T, si se utiliza una molécula pequeña para dirigirse a esta proteína, podría mejorar de manera significativa los resultados del tratamiento con CAR-T, aunque la aplicación clínica aún requiere una evaluación de seguridad. CAR-T es una inmunoterapia que consiste en la ingeniería genética de las células T del paciente para que reconozcan y ataquen células cancerosas.
En una investigación separada, científicos australianos liderados por profesores de Peter Mac y la University of Western Australia han identificado una nueva forma de mejorar la calidad y la durabilidad de las respuestas de las células T antitumorales. Los resultados de esta investigación se han publicado en la revista Nature Immunology.
El proceso implica una proteína llamada ligando de la tirosina quinasa 3 relacionada con Fms (Flt3L), que aparece de forma natural en el organismo y es necesaria para el funcionamiento saludable de las células dendríticas, células inmunitarias clave que indican a las células T cómo y cuándo responder. Los investigadores demostraron que aumentar los niveles de Flt3L expandió células dendríticas especializadas en el ganglio linfático más cercano al tumor —donde comienza la respuesta inmunitaria—, lo que a su vez activó (primó) una población de células T de fase temprana capaces de sostener respuestas antitumorales.
Se observó un efecto mejorado de destrucción tumoral en ratones tratados con Flt3L generado en laboratorio y un fármaco ICB (terapia anti-CTLA-4). Una de las formas en que el cáncer se oculta del sistema inmunitario es silenciando a las células T, y el ICB funciona bloqueando receptores en estas células T para que el cáncer ya no pueda desactivarlas. La investigación ha identificado una nueva manera de asegurar que se generen y mantengan células T de mejor calidad y de larga vida, de modo que, cuando lleguen al tejido tumoral, el ICB pueda mantenerlas comprometidas en la lucha contra el cáncer.