Nuevos estudios muestran que las mutaciones en TET2 potencian la respuesta a la inmunoterapia contra el cáncer

La hematopoyesis clonal impulsada por mutaciones en TET2 podría mejorar la respuesta a la inmunoterapia contra el cáncer, según una investigación publicada en Cancer Research. El estudio investigó el papel de la TET2-CH en la promoción de la respuesta al bloqueo de puntos de control inmunitarios y halló que, en pacientes con cáncer colorrectal y melanoma, la TET2-CH se asoció con un microambiente tumoral rico en células inmunitarias y con mayores probabilidades de beneficio clínico del bloqueo de puntos de control inmunitarios.

En un modelo de inactivación hematopoyética de Tet2 en ratones implantados con tumores singénicos en el flanco, los investigadores observaron una mayor eficacia del bloqueo de puntos de control inmunitarios anti-PD-1, que requirió tanto células mieloides como células T. Desde el punto de vista mecanístico, las células T deficientes en Tet2 mostraron una tendencia hacia estados de memoria, limitando el agotamiento y los fenotipos reguladores, mientras que las células mieloides pasaron de programas inmunosupresores a programas coestimuladores con el bloqueo de PD-1.

Los hallazgos sugieren que la TET2-CH podría servir como biomarcador de una respuesta intensificada a la inmunoterapia contra el cáncer. La hematopoyesis clonal, marcada por mutaciones somáticas en un clon de células sanguíneas, es común con el envejecimiento y se asocia con un mayor riesgo de leucemia futura, así como de enfermedades no hematológicas. En tumores sólidos, la presencia de hematopoyesis clonal se vincula con una progresión más rápida del cáncer y malos desenlaces; sin embargo, su papel en la inmunidad tumoral es complejo.

Investigaciones independientes en la Université de Montréal han identificado una molécula llamada SLAMF6 que podría explicar por qué algunos tratamientos de inmunoterapia contra el cáncer dejan de funcionar con el tiempo. El equipo describe SLAMF6 como un freno interno de las células T, que puede activarse en la superficie de la célula T sin necesidad de unirse a una célula tumoral.

Los investigadores sostienen que SLAMF6 puede autoactivarse mediante interacciones cis homotípicas, lo que significa que las moléculas de SLAMF6 interactúan entre sí en la misma célula, enviando una señal de detención desde el interior de la propia célula T. En experimentos en ratones, las células T sin SLAMF6 fueron más activas tras ciertos tipos de estimulación. Proliferaron más y produjeron más citocinas en respuesta a la estimulación de CD3, con o sin CD28.

Cuando se transfirieron células T OT-I CD8+ de ratones deficientes en Slamf6 a ratones portadores de tumores, el crecimiento tumoral disminuyó en comparación con las transferencias que utilizaron células T de tipo salvaje. Esos ratones también presentaron mayores proporciones de células T OT-I y una mayor producción de interferón-γ y factor de necrosis tumoral.

El grupo desarrolló nuevos anticuerpos monoclonales diseñados para impedir que SLAMF6 se una a sí misma. SLAMF6 mAb 21 redujo la transferencia de energía en alrededor de un 90% y mAb 23 en alrededor de un 80% en ensayos FRET. Esos mismos anticuerpos impulsaron aumentos mucho mayores en las respuestas de activación de células T humanas.

En ratones inoculados con tumores E.G7, el tratamiento con un anticuerpo bloqueante potente redujo el crecimiento tumoral en comparación con anticuerpos control. Los tumores de los ratones tratados mostraron más células T OT-I infiltrantes de tumor y niveles más altos de interferón-γ y factor de necrosis tumoral. El bloqueo de SLAMF6 desplazó el equilibrio alejándolo de las células TCF-1−TIM-3+ y hacia las células TCF-1+TIM-3−, junto con cambios en marcadores como PD-1, TOX, TIGIT, LAG-3 y TIM-3.

El estudio también exploró la combinación del bloqueo de SLAMF6 con el bloqueo de PD-L1 en un modelo tumoral MC-38. Cada tratamiento redujo el crecimiento tumoral, y la combinación produjo el efecto más fuerte en ese contexto. Sin embargo, cuando se utilizaron células T deficientes en Slamf6 en un modelo de enfermedad injerto contra huésped, los ratones que recibieron esas células T tuvieron una supervivencia más corta y una mayor pérdida de peso.

En investigación sobre cáncer cerebral pediátrico, un estudio publicado en Nature Genetics identificó una nueva vía inmunitaria que podría conducir a tratamientos menos tóxicos. Investigadores en Cambridge analizaron tres modelos de cáncer cerebral infantil: ependimoma, carcinoma de plexo coroideo y meduloblastoma.

El equipo de investigación descubrió una vía de comunicación inmunitaria previamente desconocida que existe fuera del tumor. Observaron que señales procedentes del tumor viajan a través del líquido cefalorraquídeo para alcanzar los tejidos de borde del cerebro y la médula ósea del cráneo. Allí, reprograman células inmunitarias, enseñándoles a no atacar. Esto permite que el tumor siga creciendo.

Los investigadores pudieron bloquear las señales derivadas del tumor mediante tratamientos con anticuerpos en sus tres modelos. Los tratamientos llevaron al sistema inmunitario a reconocer y atacar los tumores, haciendo que se redujeran y mejorando la supervivencia. El enfoque parece tener muy pocos efectos secundarios.

Las opciones actuales de tratamiento para los cánceres cerebrales pediátricos, incluidas la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, pueden tener efectos secundarios a largo plazo que afectan de forma significativa la calidad de vida. La inmunoterapia es prometedora, ya que tiende a causar menos efectos secundarios que los tratamientos oncológicos tradicionales, pero hasta ahora ha tenido poco éxito contra los cánceres cerebrales. Los principales obstáculos incluyen la complejidad de estos tumores, así como las dificultades para atravesar la barrera hematoencefálica y alcanzarlos.

Cancer Research UK y el Little Princess Trust apoyaron la investigación sobre cáncer cerebral infantil. Ahora se necesita más trabajo para comprobar si este enfoque es seguro y eficaz para los niños.