La IA y nuevas dianas terapéuticas impulsan la investigación del Alzheimer

La inteligencia artificial se utiliza cada vez más para analizar grandes conjuntos de datos multimodales sobre el Alzheimer e impulsar el descubrimiento de dianas y el diseño de ensayos, a medida que comienzan a alinearse los avances en biología de la enfermedad, el intercambio de datos a gran escala y la IA. Un número especial del Journal of Prevention of Alzheimer's Disease examina cómo la IA se está utilizando ahora para apoyar un diagnóstico más temprano de la enfermedad de Alzheimer, identificar nuevas dianas farmacológicas y rediseñar los ensayos clínicos.

Encargado por Gates Ventures y la Alzheimer's Disease Data Initiative, el número reúne a investigadores de ocho países y refleja la creciente integración de métodos de IA en la investigación sobre el Alzheimer. Según el Director Ejecutivo Interino de la Alzheimer's Disease Data Initiative, el número refleja el enfoque de la organización en el intercambio de datos a gran escala y la colaboración, al reunir a una coalición global de socios filantrópicos, de la industria, gubernamentales y sin fines de lucro para transformar de manera fundamental la investigación del Alzheimer.

Actualmente hay dos tratamientos modificadores de la enfermedad aprobados por la FDA en el mercado y, por primera vez, pruebas diagnósticas sencillas basadas en sangre hacen que el cribado amplio sea una posibilidad real. Los fármacos, lecanemab y donanemab, eliminan la acumulación de placas amiloides en el cerebro y pueden “congelar” a una persona en su estado funcional actual. En 2025, la U.S. Food and Drug Administration aceptó la solicitud suplementaria de licencia de productos biológicos para Leqembi Iqlik (lecanemab-irmb), una formulación de autoinyector subcutáneo para una dosis de mantenimiento una vez por semana en Estados Unidos.

Científicos de la Indiana University School of Medicine han identificado una diana terapéutica prometedora para la enfermedad de Alzheimer. El equipo halló que eliminar de las neuronas del cerebro una enzima llamada IDOL reduce de forma sustancial las placas amiloides —una característica distintiva de la enfermedad— y podría aportar mayor resiliencia frente a la progresión de la enfermedad. Los investigadores señalan que dirigir esta enzima en neuronas puede ser una nueva forma de eliminar placas amiloides y mejorar la comunicación entre neuronas y el metabolismo lipídico en el cerebro.

Dirigir enzimas en el desarrollo de fármacos ofrece ventajas clave debido a sus sitios activos o “bolsillos” bien definidos, donde los fármacos pueden unirse y bloquear su actividad. Esta precisión permite diseñar moléculas que impacten en la diana correcta con efectos secundarios mínimos. En el estudio, publicado en Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, los investigadores generaron dos modelos animales diferentes de enfermedad de Alzheimer al eliminar el gen IDOL en el cerebro, ya fuera dentro de las neuronas o en la microglía, las células inmunitarias del cerebro.

La eliminación de IDOL en neuronas no solo redujo las placas, sino que también disminuyó los niveles de apolipoproteína E (APOE), una proteína asociada con la enfermedad de Alzheimer. Una de las variantes de la proteína, APOE4, es el factor de riesgo más potente para la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío. APOE también desempeña un papel crítico en el metabolismo de los lípidos. El equipo también descubrió que los niveles de receptores capaces de regular APOE y las placas amiloides en el cerebro aumentaron cuando se eliminó la enzima en neuronas. Estos receptores tienen un papel esencial en el metabolismo lipídico y en una comunicación neuronal saludable. Un estudio reciente muestra que activar una vía, que también está regulada por estos receptores, aporta resiliencia frente al deterioro cognitivo en pacientes con Alzheimer que tienen grandes cantidades de placas.

Científicos del Karolinska Institutet en Suecia y del RIKEN Center for Brain Science en Japón han identificado dos receptores cerebrales que ayudan a regular la degradación de beta amiloide, la proteína que se acumula en la enfermedad de Alzheimer. Sus hallazgos, publicados en el Journal of Alzheimer's Disease, sugieren que podría ser posible desarrollar futuros medicamentos que sean tanto más seguros como más asequibles que los tratamientos actuales basados en anticuerpos.

El equipo de investigación descubrió que dos receptores de somatostatina, SST1 y SST4, actúan de manera conjunta para controlar los niveles de neprilisina en el hipocampo, una región esencial para la memoria. Normalmente, una enzima llamada neprilisina ayuda a eliminar la beta amiloide. Sin embargo, la actividad de la neprilisina disminuye con el envejecimiento y durante la progresión de la enfermedad. Los investigadores realizaron experimentos utilizando ratones modificados genéticamente y células cultivadas en laboratorio. Cuando faltaban ambos receptores SST1 y SST4, los niveles de neprilisina descendían. Como resultado, la beta amiloide se acumulaba y los ratones mostraban problemas de memoria.

El equipo también probó un compuesto diseñado para activar estos dos receptores. En ratones con cambios cerebrales similares a los del Alzheimer, la estimulación de SST1 y SST4 aumentó los niveles de neprilisina, redujo la acumulación de beta amiloide y mejoró el comportamiento. De forma importante, el tratamiento no causó efectos secundarios graves. SST1 y SST4 pertenecen a una gran familia de proteínas conocidas como receptores acoplados a proteína G. Estos receptores son dianas farmacológicas comunes porque se comprenden bien y a menudo responden a medicamentos que pueden producirse a menor costo y tomarse por vía oral.

Investigadores dirigidos por Joe C. Wen, de la Joe C. Wen School of Population & Public Health de la University of California, Irvine, han creado mapas detallados que muestran cómo los genes regulan causalmente a otros genes en distintos tipos de células cerebrales afectadas por la enfermedad de Alzheimer. Utilizando su marco de aprendizaje automático recién desarrollado, SIGNET, que revela relaciones de causa y efecto en lugar de simples correlaciones genéticas, identificaron vías biológicas clave que podrían impulsar la pérdida de memoria y la degeneración cerebral. El estudio, publicado en Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, también identifica nuevos genes que podrían servir como dianas para futuros tratamientos.

Para crear estos mapas, los miembros del equipo analizaron datos moleculares de célula única de muestras cerebrales de 272 participantes en estudios a largo plazo sobre memoria y envejecimiento en el Religious Orders Study y el Rush Memory and Aging Project. Desarrollaron SIGNET como un método escalable de computación de alto rendimiento que integra datos de secuenciación de ARN de célula única y de secuenciación del genoma completo, y revela relaciones de causa y efecto entre todos los genes. Los investigadores identificaron redes causales de regulación génica para seis tipos principales de células cerebrales. Los científicos encontraron que las alteraciones génicas más marcadas en la enfermedad de Alzheimer ocurren en neuronas excitadoras —las células nerviosas que envían señales activadoras—, con análisis de casi 6.000 interacciones de causa y efecto que indican que estas células experimentan una reorganización extensa a medida que progresa la enfermedad.

El desarrollo clínico sigue siendo muy activo, con 138 agentes en 182 ensayos en 2025 que abarcan biología no amiloide, incluida la bioenergética, las vías endocrinas, el estrés oxidativo, la plasticidad sináptica y los mecanismos vasculares. La demencia afecta a más de 55 millones de personas en todo el mundo, y la enfermedad de Alzheimer representa aproximadamente el 70% de los casos. Para 2050, se estima que alrededor de 130 millones de personas podrían padecer enfermedad de Alzheimer, impulsado por el envejecimiento de la población mundial.

En Corea, el gobierno finalizó el quinto Plan Integral de Gestión de la Demencia, que cubre el período de 2026 a 2030. El plan desplaza el foco desde la expansión de la infraestructura física hacia la priorización de los derechos de los pacientes y servicios altamente personalizados. Se incrementará el apoyo a la investigación en IA, incluidos modelos fundacionales multimodales para el análisis de la función cognitiva cerebral, con el fin de desarrollar diagnóstico temprano y tratamientos personalizados. Tras el lanzamiento comercial de Leqembi (lecanemab) a finales de 2024, fuentes de la industria confirman que Eli Lilly Korea presentó a finales de 2025 una solicitud de aprobación de producto ante el Ministry of Food and Drug Safety para su tratamiento para el Alzheimer, Kisunla (donanemab).