Orforglipron erreicht Phase III als oraler nicht-peptidischer GLP-1R-Agonist gegen Adipositas und Diabetes

Orforglipron, ein oraler, nicht-peptidischer partieller GLP-1R-Agonist in Phase III zur Behandlung von Adipositas und Typ-2-Diabetes mellitus, hat kürzlich positive Daten berichtet. Das Molekül wurde zunächst von Chugai Pharmaceuticals unter dem Namen OWL833 entdeckt und anschließend von Eli Lilly für die weltweite Entwicklung unter dem Namen LY3502970 lizenziert.

Die Verbindung wurde sowohl 2020 als auch 2023 als „Molecule of the Year“ nominiert, zunächst zu einem Zeitpunkt, als sie sich noch in Phase I befand. Orforglipron wurde aus einem High-Throughput-Screening in LLC-PK1-Zellen identifiziert und anschließend durch Optimierung weiterentwickelt.

GLP-1R-Agonisten haben die Behandlungslandschaft bei Diabetes und Adipositas neu geprägt und werden inzwischen für eine Reihe neuer Indikationen untersucht. Der therapeutische und kommerzielle Wert von GLP-1R ist auf ein Ziel mit einem Volumen von über 150 Milliarden US-Dollar ($150B+) gestiegen. Bedeutende klinische Programme reichen von injizierbaren Peptiden wie semaglutide bis hin zu oralen niedermolekularen Wirkstoffen (small molecules) wie orforglipron – mit unterschiedlichen Mechanismen, Wirksamkeiten und Entwicklungsstadien.

Orforglipron steht für einen wegweisenden Ansatz als orale, nicht-peptidische Alternative zu den injizierbaren peptidischen GLP-1R-Agonisten, die den Markt bislang dominiert haben. Die Entwicklung des Moleküls umfasst Cryo-EM-Strukturstudien, die sein Design und seine Optimierung unterstützt haben.