PARP-Inhibitoren bleiben bei BRCA-mutierten Tumoren am wirksamsten, während Indikationen enger gefasst werden

PARP-Inhibitoren beruhen auf dem Konzept, Schwächen in der DNA-Reparatur von Tumorzellen auszunutzen, und wurden nach platinbasierter Chemotherapie beim Ovarialkarzinom Teil der Erhaltungstherapie. Bei Tumoren mit BRCA1/2-Veränderungen bleibt die PARP-Hemmung am wirksamsten, und auch das klinische Signal war hier am konsistentesten. Die Industrie versuchte, über diese Gruppe hinauszugehen, doch bislang verlief diese Ausweitung uneinheitlich.

Unter den verschiedenen Reparatursystemen sind PARP-Enzyme an der Behebung von DNA-Einzelstrangbrüchen beteiligt. Die Blockade von PARP verhindert die Reparatur von Einzelstrangbrüchen, was wiederum während der DNA-Replikation zu Doppelstrangbrüchen führen kann. Diese werden normalerweise durch die homologe Rekombination bewältigt, einen Signalweg, der von Proteinen wie BRCA1 und BRCA2 abhängt. In Tumoren, in denen die homologe Rekombination bereits beeinträchtigt ist, typischerweise bei BRCA1- oder BRCA2-mutierter Erkrankung, beseitigt die PARP-Hemmung einen verbleibenden Reparaturweg, und die DNA-Schäden häufen sich an, was schließlich zum Zelltod führt; dies wird als synthetische Letalität bezeichnet.

Das erste therapeutische Gebiet, in dem sich PARP-Inhibitoren etablierten, war das Ovarialkarzinom, wo sie rasch Teil der Erhaltungstherapie nach platinbasierter Chemotherapie wurden. Frühe Daten zu olaparib begründeten diesen Ansatz bei fortgeschrittener, BRCA-mutierter Erkrankung. Später wurde die Strategie auf eine breitere Patientengruppe ausgeweitet. Niraparib trug dazu bei, das Konzept der homologen Rekombinationsdefizienz zu etablieren, und deutete darauf hin, dass der Nutzen über BRCA-Mutationen hinausgehen könnte, wenn auch weniger konsistent.

Anschließend hielten PARP-Inhibitoren mit olaparib und talazoparib Einzug in die Brustkrebstherapie; beide sind bei HER2-negativer, BRCA-mutierter Erkrankung zugelassen. In jüngerer Zeit werden PARP-Inhibitoren auch früher im Behandlungsverlauf eingesetzt, wobei olaparib einen Nutzen bei Hochrisiko-Erkrankung im Frühstadium zeigte. Beim Pankreaskarzinom wird olaparib als Erhaltungstherapie bei metastasierten Patienten mit BRCA-Mutationen eingesetzt, deren Erkrankung unter platinbasierter Chemotherapie nicht fortgeschritten ist.

In jüngerer Zeit hat sich auch das Prostatakarzinom zu einem weiteren wichtigen Entwicklungsfeld entwickelt. Hier werden PARP-Inhibitoren bei Patienten mit Veränderungen in Genen der homologen Rekombinationsreparatur eingesetzt, in manchen Fällen über BRCA hinaus, allerdings mit je nach Gen uneinheitlichem Nutzen. Gleichzeitig werden PARP-Inhibitoren zunehmend mit Inhibitoren des Androgenrezeptor-Signalwegs kombiniert. Die FDA genehmigte niraparib in Kombination mit abiraterone und prednisone für metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom. Ein ähnlicher Ansatz wurde mit talazoparib in Kombination mit enzalutamide verfolgt, ebenfalls zugelassen bei HRR-veränderter metastasierter Erkrankung.

Beim Ovarialkarzinom half die Kategorie der HRD-positiven Erkrankung dabei, PARP-Inhibitoren auch für Patienten ohne BRCA-Mutation zu öffnen, sie wurde jedoch nie zu einem klaren Ja-Nein-Marker. In den Empfehlungen der ESMO zum HRD-Testing beim Ovarialkarzinom heißt es, dass die derzeitigen Tests nützlich sind, um das wahrscheinliche Ausmaß des Nutzens abzuschätzen, zugleich werde aber darauf hingewiesen, dass weiterhin bessere Biomarker benötigt werden. Dasselbe Dokument stellt fest, dass bestehende Tests keinen starken negativen prädiktiven Wert haben und die komplexe und dynamische Natur von HRD nicht vollständig erfassen.

Infolgedessen schränkte die FDA im Juni 2025 die Erstlinien-Erhaltungsindikation von Zejula beim Ovarialkarzinom auf HRD-positive Tumoren ein. Das aktualisierte Label definiert diese Population nun als Tumoren, die mit einer schädlichen oder vermutlich schädlichen BRCA-Mutation und/oder genomischer Instabilität assoziiert sind. Viele HRD-Tests basieren auf genomischen Narben, die frühere Reparaturdefekte hinterlassen haben, und nicht auf einer aktuellen Momentaufnahme dessen, was der Tumor gerade tut. Ein Tumor kann die historischen Merkmale einer homologen Rekombinationsdefizienz tragen, ohne sich zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns noch wie ein HRD-Tumor zu verhalten.