HRD-Testung und biomarkergestützte Erhaltungstherapie verändern die Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms

Molekulares Profiling und die Testung auf Homologe-Rekombinations-Defizienz (HRD) verändern die Strategien der Erhaltungstherapie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom: HRD- und BRCA-Status steuern bei neu diagnostizierten Patientinnen Therapieentscheidungen zu PARP-Inhibitoren und bevacizumab. Stand Anfang 2026 ist die klinische Landschaft durch eine Verschiebung hin zu zielgerichteten Interventionen geprägt, die darauf abzielen, Rezidive zu verzögern und das Langzeitüberleben in Hochrisikopopulationen zu verbessern.

Das Ovarialkarzinom ist weiterhin eine bedeutende globale Ursache für Krebs-assoziierte Morbidität und Mortalität: 2022 wurden etwa 324.398 Neuerkrankungen und 206.839 Todesfälle verzeichnet, was rund 2,1% aller krebsbedingten Todesfälle bei Frauen entspricht. Das epitheliale Ovarialkarzinom macht etwa 85% bis 90% der Fälle aus, und ungefähr 75% werden aufgrund verzögerter Diagnosestellung und fehlender Screeningprogramme im Stadium III oder IV nach International Federation of Gynecology and Obstetrics diagnostiziert. Die Gesamt-5‑Jahres-Überlebensrate liegt bei etwa 47%, sinkt jedoch im Stadium IV auf 29%.

Das hochgradig seröse Ovarialkarzinom macht etwa 75% des epithelialen Ovarialkarzinoms aus und wird typischerweise in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, da frühe Symptome oft gering ausgeprägt sind und kein validiertes Screening existiert. Etwa 50% der HGSOC-Tumoren weisen eine homologe Rekombinationsdefizienz auf, die durch Keimbahn- oder somatische BRCA1/2-Mutationen sowie andere Veränderungen im Reparaturweg der homologen Rekombination (homologous recombination repair, HRR) wie ATM, ATR und RAD51C/D bedingt ist; auch epigenetische Ereignisse wie eine BRCA1-Promotor-Methylierung tragen zur genomischen Instabilität bei. The Cancer Genome Atlas schätzt Keimbahn-BRCA1/2-Mutationen bei etwa 11% bis 15% der Frauen mit HGSOC und somatische Mutationen bei weiteren 7%.

Eine hereditäre Prädisposition liegt bei etwa 25% der Ovarialkarzinomfälle vor, überwiegend bedingt durch Keimbahnvarianten in BRCA1/2. Etwa 95% der HGSOC-Tumoren tragen klonale somatische TP53-Mutationen, die als molekulares Kennzeichen sowie als interner Qualitätskontrollmarker für molekulare Assays dienen. Eine kombinierte, tumorgewebebasierte Testung von BRCA1/2 und TP53 kann die Tumorzellularität verifizieren und die Interpretation somatischer BRCA-Varianten in Proben mit geringem Tumoranteil unterstützen. Der HRD-Status fungiert als prognostischer und prädiktiver Biomarker, der für die Eignung für Poly-(Adenosindiphosphat-Ribose)-Polymerase-Inhibitoren relevant ist, und unterstreicht die Notwendigkeit einer präzisen diagnostischen Beurteilung.

Gynäkologische Onkologinnen und Onkologen betonen, dass diese biomarkergestützten Ansätze entscheidend sind. Indem die Erhaltungstherapie an die spezifischen molekularen Signaturen einer Patientin angepasst wird, können Klinikerinnen und Kliniker bei einigen der anspruchsvollsten gynäkologischen Diagnosen die Lücke zwischen initialem Ansprechen und langfristiger Remission überbrücken.

Die tumorgewebebasierte BRCA-Testung hat sich bei neu diagnostiziertem HGSOC als praktikabler First-line-Ansatz etabliert. In einer Single-Center-Studie zeigte die Tumor-BRCA1/2-Testung eine hohe Übereinstimmung mit der Keimbahntestung: Sie detektierte alle bekannten Keimbahnmutationen und identifizierte zusätzliche somatische Varianten. Tumor-first-Workflows können die Befundlaufzeiten verkürzen; in der Praxis wurden mediane Turnaround-Zeiten von etwa 37 Tagen beobachtet.

Da etwa 95% der HGSOCs TP53-Mutationen aufweisen, ermöglicht die kombinierte Tumor-Testung von BRCA1/2 und TP53 eine interne Qualitätskontrolle. Der TP53-Status kann die Eignung der Tumor-DNA in Proben mit niedriger Tumorzellularität bestätigen.

Eine zeitgerechte Diagnostik von HRD-positivem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom wird durch unspezifische Symptome, fehlendes Screening sowie patienten- und systembezogene Barrieren erschwert und führt zu einer Vorstellung in fortgeschrittenen Stadien, insbesondere in Kontexten mit niedrigem und mittlerem Einkommen. Nach der Gewebegewinnung können präanalytische und analytische Variablen – darunter Fixationsqualität, DNA-Degradation und unzureichende Tumorzellularität – die HRD-Testung beeinträchtigen; post-neoadjuvante Präparate sind häufig nicht eindeutig. Technische Variabilität zwischen HRD-Plattformen erschwert die Interpretation zusätzlich, da sich Algorithmen und Cutoffs im Vergleich zur Referenz MyChoice CDx unterscheiden.

Assay-Versagensraten von bis zu 25% der Tumoren aufgrund begrenzten Gewebes, schlechter DNA-Qualität oder technischer Fehler verzögern biomarkerbasierte Entscheidungen, während auf „genomic scar“ basierende Assays je nach HRR-Reversion oder nicht erfasster HRD-Biologie falsch positive oder falsch negative Ergebnisse liefern können. Kosten- und Erstattungsbarrieren schränken den Zugang zu Referenzassays ein, tragen zu globalen Ungleichheiten bei und unterstreichen den Bedarf an lokal validierten Plattformen sowie nachhaltigen Finanzierungsmechanismen.

Die HRD-Testung beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom umfasst die Beurteilung entweder der Ursachen von HRD oder ihrer genomischen Konsequenzen. Zu den Ursachen zählen Keimbahn- oder somatische pathogene Varianten in BRCA1/2 und anderen HRR-Genen wie ATM, PALB2, RAD51-Familiengenen und CHEK2 sowie eine BRCA1-Promotor-Methylierung. Die Konsequenzen spiegeln sich in genomischen Narben wider, darunter Verlust der Heterozygotie, telomerische allelische Imbalance und großskalige Transitions, die zusammen zusammengesetzte HRD-Scores informieren.

Die laufende Forschung konzentriert sich auf die Integration von HRR-Genpanels mit „genomic scar“-Assays, die Optimierung der Testsequenz und die Verfeinerung von HRD-Cutoffs.