Personalisierter mRNA-Impfstoff induziert anhaltende T‑Zell-Antworten bei triple-negativem Brustkrebs
Eine explorative First-in-Human-Studie zeigt, dass individualisierte Neoantigen‑mRNA‑Impfstoffe bei Patientinnen und Patienten mit TNBC im Frühstadium mehrjährige T‑Zell-Antworten auslösen können. Dabei waren 82,9% der anvisierten Mutationen mit messbarer, vor der Impfung nicht nachweisbarer Immunaktivierung verbunden.
Ein explorativer First-in-Human-Studie schloss Patientinnen und Patienten mit triple-negativem Brustkrebs (TNBC) im Frühstadium ein, die innerhalb eines Jahres nach Abschluss einer Standard‑neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie – mit oder ohne Radiotherapie – eingeschlossen wurden. Alle Teilnehmenden waren mit kurativer Intention operiert worden. Die in der Zeitschrift Nature veröffentlichte Studie bewertete Machbarkeit, Sicherheit, Immunogenität und langfristige klinische Ergebnisse eines individualisierten Neoantigen‑Messenger‑Ribonukleinsäure-(mRNA)-Impfstoffs.
TNBC macht etwa 10–15% aller Brustkrebsfälle aus und ist mit einem hohen Risiko für ein frühes Rezidiv verbunden. TNBC weist keine Expression von Östrogen, Progesteron und humanem epidermalem Wachstumsfaktor‑Rezeptor 2 (HER2) auf, was die Eignung für zielgerichtete Hormontherapien oder HER2‑gerichtete Therapien einschränkt. Das Rezidivrisiko erreicht innerhalb der ersten drei Jahre nach Diagnose seinen Höhepunkt, insbesondere bei Hochrisikopatientinnen und -patienten.
Tumorspezifische somatische Mutationen wurden mittels Next‑Generation‑Sequencing von reseziertem Tumorgewebe identifiziert und als individuelle Impfzielstrukturen ausgewählt. Personalisierte Impfstoffe wurden hergestellt, indem bis zu 20 patientenspezifische Krebs‑Mutationen in zwei RNA‑Lipoplex-(RNA‑LPX)-mRNA‑Moleküle kodiert wurden, die in liposomalen Nanopartikeln für die intravenöse Gabe formuliert waren. Dieses Design sollte die Antigenpräsentation über die Signalwege des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) Klasse I und Klasse II verbessern, um sowohl zytotoxische als auch T‑Helferzell‑Antworten zu stimulieren.
Die Teilnehmenden erhielten über neun Wochen acht intravenöse Dosen, bestehend aus sechs wöchentlichen und zwei zweiwöchentlichen Applikationen. Drei initiale Patientinnen und Patienten durchliefen eine Dosissteigerung, bevor sie die Zieldosis von 50 Mikrogramm erhielten. Der Prozess beginnt zum Zeitpunkt der Operation: Tumorgewebe und passendes Normalgewebe werden einem Next‑Generation‑Sequencing unterzogen, um somatische, für den Tumor einzigartige Mutationen zu identifizieren. Bioinformatische Algorithmen sagen anschließend voraus, welche Mutationen am ehesten Neoantigene erzeugen, die auf den HLA‑Molekülen der Patientin bzw. des Patienten präsentiert und von T‑Zellen erkannt werden können.
Alle 14 auswertbaren Patientinnen und Patienten erzeugten impfstoffinduzierte oder verstärkte T‑Zell-Antworten gegen mindestens ein personalisiertes Neoantigen. Die meisten Personen entwickelten Antworten gegen mehrere Mutationen, und neun Patientinnen und Patienten entwickelten T‑Zell-Antworten, die auf fünf oder mehr Neoantigene zielten – ein Hinweis auf eine breite Immunaktivierung. Hochgradige Immunantworten wurden bei 86% der Patientinnen und Patienten mittels ex vivo Interferon‑Gamma‑ELISpot‑Assays nachgewiesen; mehrere Personen zeigten 2.000 bis 4.000 Interferon‑Gamma‑produzierende Zellen pro einer Million peripherer mononukleärer Blutzellen.
Von den bewerteten Neoantigenen lösten 82,9% messbare Immunantworten aus, die vor der Impfung nicht nachweisbar waren. Immunogene Zielstrukturen entstanden aus Insertionen, Deletionen und Einzelnukleotidvarianten. Bei Patientinnen und Patienten mit ausreichenden Proben für In‑vitro‑Stimulationsassays lösten 51,8% der getesteten Mutationen T‑Zell-Antworten aus. Davon wurden 64% ausschließlich durch Cluster‑of‑Differentiation‑4-(CD4)-positive T‑Zellen vermittelt, 20% durch Cluster‑of‑Differentiation‑8-(CD8)-positive zytotoxische T‑Lymphozyten und 16% sowohl durch CD4- als auch durch CD8‑T‑Zellen.
Multimer‑Färbungen bestätigten eine rasche Expansion mutationsspezifischer CD8‑positiver T‑Zellen während der Impfung. Bei bestimmten Patientinnen und Patienten machten neoantigenspezifische Zellen bis zu 17,5% der zirkulierenden CD8‑positiven T‑Zellen aus und persistierten über Jahre. In einem Fall erkannten zum Abschluss der Behandlung 10,3% der zirkulierenden CD8‑positiven T‑Zellen eine einzelne Mutation.
Die genomische Instabilität bei TNBC bedeutet, dass Tumoren häufig zahlreiche somatische Mutationen tragen. Einige dieser Mutationen führen zu abnormen Proteinfragmenten, die nur in Krebszellen vorkommen. Da das Immunsystem gegenüber diesen mutierten Sequenzen nicht tolerisiert ist, stellen diese Neoantigene attraktive Zielstrukturen für eine T‑zellvermittelte Immunität dar. Die Studie war nicht darauf ausgelegt, einen direkten kausalen Zusammenhang zwischen Immunantworten und klinischen Ergebnissen zu belegen.
BioNTech erhielt Anfang 2026 die zweite FDA Fast Track Designation für ein mRNA‑Impfstoffprogramm. Während diese beiden Programme, BNT113 (HPV16+ Kopf‑Hals‑Krebs) und BNT111 (fortgeschrittenes Melanom), einen festen Satz von Neoantigenen verwenden, legt dieser Fortschritt den Grundstein für BioNTechs Weg zur Zulassung mit seiner wachsenden Plattform personalisierter RNA‑Neoantigen‑Impfstoffe.