KI und Machine Learning treiben die Entdeckung von Krebs-Biomarkern und Behandlungsstrategien voran

Forscherinnen und Forscher unter der Leitung von Xian-Yang Qin am RIKEN Center for Integrative Medical Sciences in Japan haben einen Score entwickelt, der das Risiko für Leberkrebs vorhersagt. In der wissenschaftlichen Fachzeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht, zeigt die Studie, dass das Protein MYCN die Lebertumorentstehung antreibt – insbesondere bei dem Tumortyp, der in der tödlichsten Unterform von Leberkrebs vorkommt.

Leberkrebs, oder hepatozelluläres Karzinom, verursacht weltweit jedes Jahr mehr als 800.000 Todesfälle. Die Sterblichkeit ist sehr hoch, weil der Krebs häufig erst in späten Stadien entdeckt wird und weil die Rezidivrate zwischen 70% und 80% liegt.

Das MYCN-Gen gilt als Beitragender zu Leberkrebs, der sich aus geschädigten Lebern entwickelt, doch wie genau, blieb bislang unklar. Die Forschenden folgerten, dass – wenn seine Überexpression direkt zur Lebertumorentstehung führt – MYCN ein idealer Kandidat als Biomarker und für weitere Untersuchungen wäre. Um ihre Theorie zu prüfen, nutzte das Team zunächst ein auf hydrodynamischer Schwanzveneninjektion basierendes Transposon-System, um MYCN (das Transposon) in das Lebergenom von Mäusen einzubringen.

Das Team stellte fest, dass bei Überexpression von MYCN zusammen mit dauerhaft aktivem AKT 72% der Mäuse innerhalb von 50 Tagen Lebertumoren entwickelten. Eine Reihe von Tests zeigte, dass diese Tumoren sämtliche Merkmale des humanen hepatozellulären Karzinoms aufwiesen. Tumoren entstanden nicht, wenn jeweils nur eines dieser Gene allein überexprimiert wurde.

Zur Charakterisierung des Mikromilieus griffen die Forschenden auf räumliche Transkriptomik (spatial transcriptomics) zurück. Diese Technik zeigt, welche Gene in einem Gewebe aktiviert sind und an welcher Stelle im Gewebe diese Aktivität genau stattfindet. In einem Mausmodell des metabolischen Dysfunktions-assoziierten Leberkrebses nutzte das Team diese Methode, um die Genexpression während der Tumorentwicklung zeitlich und räumlich zu untersuchen – mit Fokus auf die Bereiche, in denen MYCN zunahm. Dabei entdeckten sie einen Cluster von 167 Genen, die in tumorfreiem Lebergewebe mit erhöhten MYCN-Spiegeln differentiell exprimiert waren. Diesen Cluster bezeichneten sie als „MYCN niche“.

Auf Basis der räumlichen Transkriptomik-Daten aus der Maus entwickelten die Forschenden anschließend ein Machine-Learning-Modell, das die Merkmale eines gegebenen Genexpressionsmusters erfassen und einen Score ausgeben kann, der anzeigt, ob es einem MYCN niche entspricht oder nicht. Das Modell erreicht dabei eine Genauigkeit von 93%.

Der MYCN niche score wurde anschließend für Datensätze zum humanen hepatozellulären Karzinom berechnet. Patientinnen und Patienten mit höheren MYCN niche scores zeigten ein höheres Risiko für Tumorrezidive und schlechtere klinische Verläufe. Dieser Zusammenhang war stärker, wenn der Score aus Nicht-Tumorgewebe statt aus Tumorgewebe abgeleitet wurde. Der Score stellt damit einen Proof-of-Concept für einen räumlichen Biomarker dar, der die Prognose auf Basis von Mikromilieus vorhersagt, die die Tumorentstehung fördern.

Die Entwicklung erfolgt zu einem Zeitpunkt, an dem künstliche Intelligenz ein breiteres Potenzial in der Krebsversorgung über die Diagnostik hinaus zeigt. Die Krebsbehandlung kann derzeit nur 46 der 750 bekannten Mutationen gezielt adressieren, die den Krankheitsverlauf und Rezidive beeinflussen. Diese Lücke steht in direktem Zusammenhang mit dem neu veröffentlichten NHS 10 Year Plan, der eine frühere Diagnose und eine Pipeline bezahlbarer, personalisierter Interventionen fordert, um Patientinnen und Patienten krebsfrei zu halten.

Die Versorgungslücke in der Survivorship-Phase lässt Betroffene nach der Behandlung in einem verletzlichen Zustand zurück – häufig mit dem überholten Rat, den Krebs „zu beobachten und abzuwarten“, bis er zurückkehrt. Nach Operation oder Chemotherapie gibt es für die meisten Krebsüberlebenden – über nahezu alle Krebsarten hinweg – keine standardisierte Erhaltungstherapie.

Mit KI ist es möglich, diese Lücke zu schließen, indem mehr als 100.000 peer-reviewte Facharbeiten analysiert werden, um kostengünstige, niedrig-toxische Medikamente zu identifizieren, die bereits auf dem Markt sind und das volle Spektrum der 750 krebstreibenden Mutationen adressieren können. Da diese Arzneimittel bereits generisch verfügbar sind, unterstützen sie unmittelbar die Schwerpunktsetzung des NHS 10 Year Plan auf kosteneffiziente Innovationen, die gesundheitliche Ungleichheiten verringern.

Die Stärke von KI liegt in ihrer Fähigkeit, sehr große Datensätze – darunter biologische, klinische und pharmakologische Daten – zu verarbeiten, um Zusammenhänge aufzudecken, die Menschen möglicherweise übersehen. So deutet eine Studie in der Datenbank der National Institutes of Health (NIH) darauf hin, dass antiinflammatorische Medikamente das Risiko eines Krankheitsrezidivs bei Brustkrebspatientinnen um 42% senken könnten. KI kann Kombinationen bestehender Medikamente identifizieren, die gleichzeitig mehrere Krebsanfälligkeiten adressieren können, etwa vier oder fünf auf einmal – und so die Wirkung maximieren, während die Toxizität minimiert wird.

Neue Therapien benötigen häufig mehr als ein Jahrzehnt und Milliarden von Pfund, bevor sie verfügbar sind. In der Zwischenzeit bleiben Krebsüberlebende ohne proaktive Optionen, um Rezidive zu verhindern – und das in einer Phase, in der Interventionen die Ergebnisse deutlich verbessern könnten. Die Survivorship-Lücke, die historisch im Vergleich zu Diagnostik und aktiver Behandlung unterfinanziert war, bietet eine bedeutende Chance, Behandlungsergebnisse durch KI-gestütztes Drug Repurposing und die Identifikation von Machine-Learning-basierten Biomarkern zu verbessern.