Stressprotein LCN2 hilft Lungen- und Pankreastumoren, der Immunabwehr zu entkommen
Forschende von NYU Langone Health berichten, dass Lipocalin 2 (LCN2), ein von gestressten Krebszellen freigesetztes Protein, Lungen- und Pankreastumoren hilft, der Immunabwehr zu entkommen. LCN2 schaltet Makrophagen in einen immunsuppressiven Zustand und verhindert so das Eindringen von T‑Zellen; eine Antikörperblockade von LCN2 ließ Tumoren bei Mäusen schrumpfen – besonders in Kombination mit bestehender Immuntherapie.
Forscherinnen und Forscher an der NYU Langone Health haben entdeckt, dass ein Protein namens Lipocalin 2 (LCN2) eine Schlüsselrolle dabei spielt, Krebszellen dabei zu helfen, dem Immunsystem zu entkommen – insbesondere bei Lungen- und Pankreaskarzinomen. Die Studie, die am 18. Februar 2026 in Nature veröffentlicht wurde, zeigt, dass gestresste Krebszellen LCN2 freisetzen, das umliegende Immunzellen beeinflusst und sie daran hindert, den Tumor anzugreifen.
Im Mittelpunkt der Studie stand ein zellulärer Überlebensweg namens integrierte Stressantwort (integrated stress response, ISR), den Zellen nutzen, um belastende Bedingungen wie etwa Nährstoffmangel zu überstehen. Krebszellen sind aufgrund ihres abnormalen, aggressiven Wachstums ständig von Hunger bedroht, daher permanent gestresst und haben die ISR kontinuierlich aktiviert.
Die ISR in Krebszellen löst die Produktion eines Proteins namens Activating Transcription Factor 4 (ATF4) aus, das wiederum die Aktivität vieler Gene anstößt, die Krebszellen beim Überleben helfen. Die neue Arbeit zeigt, dass ATF4 die Zelle außerdem anweist, LCN2 freizusetzen, um den Tumor vor dem Immunsystem zu schützen.
Das Forschungsteam stellte fest, dass LCN2 die ATF4-Botschaft weitergibt, um Makrophagen – eine im Tumor reichlich vorhandene Immunzellart – in einen „immunsuppressiven“ Modus zu schalten, der zelltötende T-Zellen daran hindert, in den Tumor einzudringen. Während ATF4 innerhalb der Krebszellen wirkt, wird LCN2 nach außen abgegeben, wo es leichter durch Medikamente angreifbar ist.
Als das Forschungsteam Mäuse so konstruierte, dass sie sowohl Krebs entwickelten als auch kein LCN2 bildeten, verlangsamte sich das Tumorwachstum. Dass dieser Effekt nur bei Mäusen mit einem gesunden Immunsystem auftrat, deutete darauf hin, dass eine wesentliche Funktion von LCN2 darin besteht, den Immunangriff auf Tumoren zu blockieren.
Das Team untersuchte Tumorproben von mehr als 100 Lungenkrebspatientinnen und -patienten sowie 30 Patientinnen und Patienten mit Pankreaskrebs. Hohe LCN2-Spiegel waren mit einem medianen Überleben von 52 Monaten verbunden, verglichen mit 79 Monaten bei Patientinnen und Patienten mit niedrigen Spiegeln.
Die Forschenden entwickelten eine Antikörpertherapie – eine im Labor hergestellte Version eines Immunproteins –, die an LCN2 bindet und es blockiert. Dadurch konnte LCN2 die Makrophagen nicht mehr manipulieren, und die zuvor ausgebremsten T-Zellen konnten wieder in die Tumoren zurückkehren. Nach Behandlung mit einem Antikörper, der LCN2 blockierte, wurden die Tumoren bei Mäusen von T-Zellen „überflutet“ und schrumpften. Die Kombination des LCN2-Antikörpers mit einem bereits verfügbaren Immuntherapeutikum wirkte noch besser und verlängerte das Überleben bei Mäusen mit aggressivem Lungenkrebs.
Die Forschenden möchten nun untersuchen, ob LCN2 eine ähnliche Rolle auch bei anderen Tumorarten spielt, die gegenüber Immuntherapien resistent sind, und ob sich LCN2-gerichtete Therapien mit weiteren immuntherapeutischen Ansätzen kombinieren lassen. Die Entdeckung könnte zur Entwicklung neuer personalisierter Immuntherapie-Regime und LCN2-gerichteter Medikamente führen und so die Behandlungsergebnisse für Patientinnen und Patienten mit Lungen-, Pankreas- und anderen schwer behandelbaren Krebserkrankungen verbessern.