Fortschritte bei CAR-T-Zelltherapien: Angriff auf solide Tumoren und selektives Abtöten von Krebszellen

Forscherinnen und Forscher am LMU Klinikum haben therapeutische CAR-T-Zellen gentechnisch so verändert, dass sie keine Rezeptoren für Prostaglandin E2 mehr bilden können – und dadurch solide Tumorherde zerstören können. Die modifizierten Zellen können nicht mehr durch den Metaboliten Prostaglandin E2 blockiert werden, der im Tumormikromilieu die T‑Zell-Funktion unterdrückt, indem er an spezielle Rezeptoren auf der Oberfläche von T‑Zellen bindet. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift Nature Biomedical Engineering veröffentlicht.

2024 hatte die Arbeitsgruppe bereits gezeigt, dass der Metabolit Prostaglandin E2 T‑Zellen – die Killerzellen des Immunsystems – in der Umgebung eines Tumors blockieren kann, sodass sie Krebszellen nicht angreifen. Dies ist einer der Gründe, warum therapeutische CAR‑T‑Zellen gegen solide Tumoren wie Darm- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs bislang wenig erfolgreich waren.

Das Team für Immunpharmakologie am Institut für Klinische Pharmakologie zeigte in enger Zusammenarbeit mit der Universität Tübingen die Wirksamkeit der modifizierten CAR‑T‑Zellen in Modellen für Brust- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs, in denen die CAR‑T‑Zellen das Tumorwachstum in Schach hielten. Außerdem erwiesen sich diese CAR‑T‑Zellen in Tumorproben von Patientinnen und Patienten mit Bauchspeicheldrüsen- oder Darmkrebs oder neuroendokrinen Tumoren als hochwirksam.

Bald wird es möglich sein, den Ansatz in klinischen Studien zu prüfen. Zunächst betrifft dies jedoch nicht Menschen mit soliden Tumoren, sondern mit Lymphomen. Bislang konnte nur knapp die Hälfte der Lymphompatientinnen und -patienten von einer CAR‑T‑Therapie profitieren. Den Ergebnissen zufolge besteht eine gute Chance, dass eine Therapie mit stummgeschaltetem PGE2 deutlich erfolgreicher sein wird. Sollte sich dies bestätigen, könnte – sofern geeignete Fördermittel gefunden werden – eine Studie mit Patientinnen und Patienten mit soliden Tumoren folgen.

In einer separaten Entwicklung hat ein von der University of Pennsylvania geleitetes Forschungsteam eine CAR‑T‑Zelle, CART4-34, entwickelt, die selektiv ein bestimmtes Oberflächenprotein angreift, das auf Krebszellen häufig, auf normalen Zellen jedoch selten vorkommt. Über die Therapie wurde in der internationalen Fachzeitschrift Science Translational Medicine berichtet.

Die derzeitige, von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) zugelassene CD19‑CAR‑T‑Therapie funktioniert, indem sie ein Molekül namens CD19 auf der Oberfläche von B‑Zellen ansteuert, um diese zu zerstören. Das Problem: CD19 kommt nicht nur auf Krebszellen, sondern auch auf normalen B‑Zellen vor. B‑Zellen sind Immunzellen, die natürlicherweise Antikörper zur Abwehr von Infektionen bilden. Bei einer CD19‑CAR‑T‑Therapie werden daher auch normale B‑Zellen eliminiert, wodurch die Patientin oder der Patient langfristig immunsupprimiert bleibt. Zudem wird bei Rückfällen in einer relevanten Zahl von Fällen ein antigennegatives Escape beschrieben: Dabei verlieren Krebszellen die CD19‑Expression und werden für die CAR‑T‑Zellen „unsichtbar“.

Das Forschungsteam konzentrierte sich darauf, ein Ziel zu finden, das auf Krebszellen reichlich, auf normalen Zellen jedoch selten vorhanden ist. Das Gen IGHV4-34 kommt nur bei etwa 5% normaler B‑Zellen vor. In Lymphomen und Leukämien, die aus entarteten B‑Zellen entstehen, findet es sich deutlich häufiger.

Die Analyse von 74.930 Fällen solcher Blutkrebserkrankungen zeigte, dass dieses Gen bei 63,6% der Patientinnen und Patienten mit primärem vitreoretinalem Lymphom (PVRL), bei 34,7% mit primärem ZNS‑Lymphom (PCNSL) und bei 30,2% mit einem Subtyp des diffus großzelligen B‑Zell-Lymphoms (ABC-DLBCL) vorhanden war.

Die erste Version zerstörte in In‑vitro-Experimenten auf zellulärer Ebene selektiv Krebszellen. In Mäusen, denen Krebszellen transplantiert worden waren, war die Wirksamkeit jedoch geringer als die der bestehenden CD19‑CAR‑T‑Therapie. Ursache war ein strukturelles Problem: Der Ziel‑B‑Zell-Rezeptor (BCR) ragte weiter von der Zellmembran ab als CD19, was es den CAR‑T‑Zellen erschwerte, an die Krebszellen heranzukommen. Das Team verkürzte die Linker‑Region des CAR, die außerhalb der Zelle liegt, deutlich, sodass die CAR‑T‑Zellen näher an die Krebszellen binden konnten.

Die verbesserte CART4-34 zeigte in Mäusen, denen diffus großzelliges B‑Zell-Lymphom transplantiert worden war, eine Tumorsuppression und Überlebensverbesserungen, die denen einer konventionellen CD19‑CAR‑T entsprachen. Genetische Analysen nach der Kokultivierung mit B‑Zellen gesunder Spenderinnen und Spender zeigten, dass CART4-34 ausschließlich Zellen mit IGHV4-34 reduzierte und die übrigen normalen B‑Zellen unbeeinflusst ließ. Damit eliminierte sie effektiv selektiv Krebszellen bei erhaltener Immunfunktion.

Die Therapie zeigte außerdem Potenzial für den Einsatz bei Lupus, einer Autoimmunerkrankung. Bei einer erheblichen Zahl von Lupuspatientinnen und -patienten finden sich IGHV4-34‑Antikörper in hohen Konzentrationen, die mit der Krankheitsausprägung assoziiert sind. Experimente mit Zellen von Lupuspatientinnen und -patienten zeigten, dass CART4-34 ausschließlich die problematischen Zellen mit IGHV4-34 und deren Autoantikörper eliminierte, während normale B‑Zellen erhalten blieben.

Das Team plant die erste klinische Studie für Patientinnen und Patienten mit Blutkrebserkrankungen oder schwerem Lupus, die IGHV4-34 tragen.

Der Einsatz von CAR‑T‑Zellen, um das Immunsystem einer Krebspatientin oder eines Krebspatienten gezielt gegen Tumorzellen zu richten und so die lebensbedrohliche Erkrankung zu bekämpfen, funktioniert bei bestimmten Leukämien (Blutkrebs) und Lymphomen (Lymphdrüsenkrebs) oft sehr gut. CAR‑T steht für T‑Zellen, die mit einem chimären Antigenrezeptor (chimeric antigen receptor) modifiziert wurden. Krebszellen nutzen verschiedene molekulare Tricks, um den normalen Angriffslinien dieser Zellen des Immunsystems zu entgehen. Dadurch erkennen die Immunzellen ihre Feinde – die Krebszellen – nicht mehr. In modernen Therapien können T‑Zellen aus Patientinnen und Patienten entnommen und gentechnisch so verändert werden, dass sie ein bestimmtes Protein (CD19) auf ihrer Oberfläche bilden. Werden diese modifizierten CAR‑T‑Zellen wieder in den Körper zurückgegeben, sorgt CD19 dafür, dass die CAR‑T‑Zellen Krebszellen erkennen und sich präzise an sie binden. Dadurch sterben die Krebszellen ab.

Leider haben solide Tumoren wie Darm‑, Bauchspeicheldrüsen‑, Prostata- und Lungenkrebs Mechanismen entwickelt, die CAR‑T‑Zellen unwirksam machen. Solide Tumoren stellen CAR‑T‑Entwicklerinnen und -Entwickler seit Langem vor Herausforderungen – unter anderem aufgrund von Antigenheterogenität, begrenzter T‑Zell-Infiltration und immunsuppressiven Tumormikromilieus.

Trotz der Wirksamkeit der CAR‑T‑Zelltherapie besteht eine erhebliche Versorgungslücke. Nur 25% bis 30% der geeigneten Patientinnen und Patienten erhalten tatsächlich die CAR‑T‑Therapie, die sie benötigen. Allein die Optimierung des Zugangs zu bestehenden Behandlungen könnte die Heilungsrate beim großzelligen Lymphom verdreifachen.

In einer kleinen Pilotstudie, die im Sommer 2010 begann, haben einige Leukämiepatientinnen und -patienten, die andere Behandlungsoptionen ausgeschöpft hatten, mehr als vier Jahre nach einer experimentellen Therapieform namens CAR‑T‑Zellen keinerlei Krankheitszeichen mehr. In die Studie mit 14 Patientinnen und Patienten wurden Personen aufgenommen, die von Standardbehandlungen der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) – einem Krebs der weißen Blutkörperchen, der am häufigsten Erwachsene betrifft – nicht profitiert hatten. Die erste Patientin bzw. der erste Patient, der die Therapie erhielt, ist nach fünf Jahren krebsfrei, und eine weitere Person aus den ersten drei eingeschlossenen Patientinnen und Patienten befindet sich ebenfalls weiterhin in Remission. Bei vier Patientinnen und Patienten – 29% – verschwanden alle Anzeichen von Krebs, wobei eine dieser Personen knapp zwei Jahre nach der Therapie an einer nicht damit zusammenhängenden Infektion verstarb. Weitere vier Patientinnen und Patienten erreichten eine gewisse Tumorreduktion; die Ansprechen hielten im Durchschnitt etwa sieben Monate an. Sechs Patientinnen und Patienten – 43% – sprachen nicht auf die Therapie an, und ihre Leukämie schritt innerhalb von einem bis neun Monaten fort.