Morgendliche Gabe von Krebsimmuntherapien verlängert Überleben in Lungenkrebsstudie

Eine randomisierte Studie mit 210 Menschen mit fortgeschrittenem Lungenkrebs hat gezeigt, dass der Zeitpunkt der Verabreichung einer Immuntherapie die Behandlungsergebnisse der Patientinnen und Patienten deutlich beeinflusst: Eine Behandlung am Morgen verdoppelte nahezu das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu einer Gabe später am Tag. Die Studie, über die am 2. Februar in Nature Medicine berichtet wurde, ist die erste kontrollierte Studie, die untersucht, ob der Zeitpunkt einer Immuntherapie die Behandlungsergebnisse beeinflusst.

Klinikerinnen und Kliniker teilten Patientinnen und Patienten mit Lungenkrebs im Spätstadium nach dem Zufallsprinzip zu, die ersten vier Zyklen ihrer medikamentösen Behandlung – einen immunzielgerichteten Checkpoint-Inhibitor plus konventionelle Chemotherapie – entweder am Morgen bis frühen Nachmittag oder später am Tag zu erhalten. Früher behandelte Personen blieben nahezu doppelt so lange ohne Tumorwachstum oder -ausbreitung, in einem typischen Fall etwa 11 Monate gegenüber 6 Monaten, und lebten im Mittel nahezu ein Jahr länger: rund 28 Monate gegenüber 17 Monaten in der Spätbehandlungsgruppe.

Die Ergebnisse liefern Hinweise darauf, dass die zirkadiane Biologie – die innere Uhr des Körpers – beeinflussen kann, wie gut Krebsmedikamente das Immunsystem gegen Tumoren mobilisieren. Frühere Studien hatten ähnliche Zeiteffekte angedeutet, stammten jedoch aus retrospektiven Analysen von Patientenakten und waren anfällig für Störfaktoren wie berufliche Flexibilität, Anfahrtsweg und Gebrechlichkeit der Patientinnen und Patienten. Eine Randomisierung hilft, diese Unsicherheiten zu reduzieren, indem alle anderen Aspekte der Versorgung gleich bleiben und nur der Behandlungszeitpunkt variiert wird.

Bluttests aus der Studie lieferten Hinweise darauf, warum der Zeitpunkt eine Rolle spielt. Bei Patientinnen und Patienten, die früher am Tag behandelt wurden, zeigten sich Zeichen einer aktiveren Immunantwort, mit höheren Spiegeln tumorbekämpfender T‑Zellen als bei später behandelten Personen. Bemerkenswert ist, dass die frühere Gabe die Rate immunvermittelter Nebenwirkungen nicht erhöhte – ein Hinweis darauf, dass der Zeitpunkt den Angriff des Immunsystems auf Tumoren verstärken könnte, ohne das Risiko autoimmuner Reaktionen zu erhöhen.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine einfache Anpassung der Terminplanung eine kostengünstige Möglichkeit sein könnte, die Behandlungsergebnisse von Krebspatientinnen und -patienten zu verbessern, ohne Medikamente, Dosierungen oder andere Therapieparameter zu verändern. Die Arbeit könnte auch beeinflussen, wie zukünftige Krebsmedikamente in klinischen Studien geprüft werden: Untersucherinnen und Untersucher könnten Therapien gezielt früher am Tag verabreichen, um klinisch bedeutsame Vorteile leichter nachweisen zu können.

Krankenhauslogistik und Patientenplanung könnten praktische Hürden für eine breite Einführung der morgendlichen Gabe darstellen. Wenn sich die Vorteile jedoch in weiteren randomisierten Studien bei anderen Krebsarten, anderen Immuntherapeutika und in anderen Versorgungssystemen bestätigen, werden onkologische Zentren ihre Infrastruktur anpassen müssen, damit dies zur Standardpraxis werden kann.

Obwohl Checkpoint-Inhibitoren die Krebsbehandlung revolutioniert haben, können sie schwere entzündliche Nebenwirkungen verursachen, darunter Arthritis, die mindestens 5% der behandelten Krebspatientinnen und -patienten betrifft und die Lebensqualität deutlich beeinträchtigt. Die Arthritis kann auch nach Absetzen des Checkpoint-Inhibitors fortbestehen und eine Behandlung mit Medikamenten zur Unterdrückung des Immunsystems erfordern.

Die Studie REmission induction of Arthritis caused by Cancer ImmunoTherapy (REACT), geleitet von der University of Birmingham und umgesetzt über das National Institute for Health and Care Research Birmingham Biomedical Research Centre, rekrutiert derzeit 70 Patientinnen und Patienten an Standorten im Vereinigten Königreich. Ziel der Studie ist es herauszufinden, ob eine initiale Behandlung mit Anti‑TNF (anti-Tumour Necrosis Factor)-Therapie diese Form der Arthritis besser kontrolliert, ohne die Krebstherapie wesentlich zu beeinträchtigen.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind Medikamente, die „Aus“-Signale im Immunsystem blockieren, damit es Krebs besser bekämpfen kann. Der derzeitige Behandlungsansatz bei Arthritis infolge einer Checkpoint-Inhibitor-Therapie besteht typischerweise darin, mit Steroidtabletten zu beginnen und dann schrittweise andere Behandlungen zu versuchen, falls diese versagen. Anti‑TNF ist derzeit häufig die letzte eingesetzte Therapie. Anti‑TNF ist ein Medikament, das ein Immunprotein namens Tumour Necrosis Factor blockiert.

Für TNF-Inhibitoren gibt es gute Evidenz bei anderen Arthritisformen, doch für Patientinnen und Patienten mit Checkpoint-Inhibitor-induzierter Arthritis gibt es keine Evidenz, die eine initiale Behandlungsstrategie sicher leiten könnte. Daher wird diese Studie die erste sein, die die Auswirkungen immunsuppressiver Medikamente auf Krebsergebnisse im Zusammenhang mit Checkpoint-Inhibitoren testet.

Das Absetzen einer Checkpoint-Inhibitor-Therapie infolge primärer oder erworbener Resistenz oder ausgeprägter immunvermittelter unerwünschter Ereignisse bleibt ein ernstes Problem. Die Wiederaufnahme von Checkpoint-Inhibitoren, bekannt als immune checkpoint inhibitor rechallenge, ist ein vielversprechender, aber komplexer Behandlungsansatz, für den derzeit standardisierte Leitlinien fehlen.

Wichtige Prädiktoren für ein erfolgreiches Rechallenge sind ein anhaltendes Ansprechen auf die initiale Checkpoint-Inhibitor-Therapie (progressionsfreies Überleben 6 Monate und vorzugsweise 12 Monate), ein langes therapiefreies Intervall (6 Monate oder länger), ein guter Ausgangs-Performance-Status sowie das Ausbleiben vorheriger immunvermittelter unerwünschter Ereignisse (Symptome, die auf Grad 1 oder niedriger zurückgehen). Die objektiven Ansprechraten können durch Kombinationstherapie mit Chemotherapie, anti-angiogener Therapie oder lokaler Radiotherapie verbessert werden, die das Tumormikromilieu positiv anpassen kann. Das Wiederauftreten immunvermittelter unerwünschter Ereignisse nach Rechallenge bleibt ein erhebliches Problem; berichtet werden Raten von 20–60%, was nach schwerer Toxizität häufig ein irreversibles Absetzen erforderlich macht.

Für undifferenziertes pleomorphes Sarkom gibt es derzeit keinen Konsens über den besten Ansatz für den Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren. Einige Klinikerinnen und Kliniker befürworten ihren Einsatz frühzeitig als nicht-toxische Behandlung, die gelegentlich bemerkenswerte Ergebnisse erzielen kann. Andere sind jedoch zurückhaltender, verweisen auf das Fehlen randomisierter Evidenz und bevorzugen den Einsatz nur in refraktären Situationen nach Standardtherapien. Die Phase‑3‑Studie ECOG-ACRIN 7222 könnte, falls positiv, die Verwendung von doxorubicin in Kombination mit pembrolizumab als Erstlinientherapie unterstützen.

In der Zeitschrift Cell veröffentlichte Forschung hat aufgezeigt, wie genetische Mutationen es Tumoren ermöglichen, Immunbarrieren aufzubauen – eine Entdeckung, die erklären könnte, warum moderne Krebsbehandlungen bei Patientinnen und Patienten mit metastasierter Erkrankung häufig versagen. Die Studie zeigte, dass der Verlust bestimmter Tumorsuppressorgene einen massiven Aufbau von Kollagen auslöst. Dieses überschüssige Kollagen macht die Tumorstruktur so dicht, dass es wie eine Wand wirkt und T‑Zellen daran hindert, den Krebs zu erreichen und abzutöten.

Das Team identifizierte ein spezifisches Molekül namens LOXL2 als Architekten dieser Barriere. In Tests an Mäusen fanden die Forschenden, dass sie durch Blockade von LOXL2 die Kollagenwand auflösen konnten. Dadurch konnten T‑Zellen in den Tumor eindringen, und die Wirksamkeit von Immuntherapeutika wurde deutlich gesteigert. Eine solche Strategie erwies sich bei Mäusen mit verschiedenen Tumormetastasen als erfolgreich, um die antitumoralen Effekte der Immuntherapie zu verstärken.

Die Studie nutzte zudem maschinelles Lernen, um zu vereinfachen, wie Ärztinnen und Ärzte den Behandlungserfolg einer Patientin oder eines Patienten vorhersagen könnten. Das Team entwickelte ein Modell, das nur 30 charakteristische Gene nutzt, um vorherzusagen, ob eine Metastasenlokalisation auf eine Immuntherapie ansprechen wird, und erreichte eine Genauigkeit von über 75 Prozent. Die Forschenden arbeiten nun auf klinische Evaluierungen hin, um zu prüfen, ob die in Mäusen gefundenen Ergebnisse beim Menschen reproduziert werden können.