Forscher entwickeln Methoden, um Immuntherapie-Resistenzen bei Krebspatienten zu überwinden
Forscherteams in China und Australien haben unterschiedliche Mechanismen identifiziert, um die Wirksamkeit von Immuntherapien gegen Krebs zu steigern – und damit eine mögliche Ursache dafür adressiert, warum bis zu 60% der Patienten nicht auf eine Immun-Checkpoint-Blockade ansprechen. Im Fokus stehen eine LOXL2-vermittelte Kollagenbarriere in Tumoren sowie die Flt3L-gesteuerte Expansion dendritischer Zellen zur besseren Priming und Aufrechterhaltung antitumoraler T‑Zell-Antworten.
Wissenschaftler in China und Australien haben unabhängig voneinander Methoden identifiziert, um die Wirksamkeit krebsbekämpfender T‑Zellen innerhalb von Tumoren zu verbessern – und damit möglicherweise zu erklären, warum bis zu 60% der Patienten nicht auf eine Therapie mit Immun-Checkpoint-Blockade ansprechen. Die Immun-Checkpoint-Blockade hat die Behandlung von Krebsarten wie dem Melanom revolutioniert, doch die Gründe für ein Ausbleiben des Ansprechens sind weiterhin unklar.
Chinesische Wissenschaftler haben eine neue Technologieplattform namens CLIM-TIME (CRISPR-Laser-captured microdissection Integration Mapping of Tumor Immune Microenvironment) etabliert, die zeigt, wie genetische Mutationen in Tumoren das Mikromilieu umgestalten und Immunantworten modulieren. Die Studie, die am Donnerstag in der Fachzeitschrift Cell veröffentlicht wurde, wurde gemeinsam von einem in Shanghai ansässigen Team des Center for Excellence in Molecular Cell Science der Chinese Academy of Sciences durchgeführt – in Zusammenarbeit mit Teams der Shanghai Jiao Tong University und des Guangzhou Laboratory.
Mithilfe der neuen Plattform analysierten die Forscher 391 häufige Tumorsuppressorgene, um zu untersuchen, wie sie das Tumormikromilieu umgestalten, und klassifizierten sie in sieben unterschiedliche Subtypen. Die Forscher fanden heraus, dass der Verlust bestimmter Tumorsuppressorgene eine massive Anreicherung von Kollagen auslöst. Dieses überschüssige Kollagen macht die Tumorstruktur so dicht, dass es wie eine Wand wirkt und T‑Zellen daran hindert, den Krebs zu erreichen und abzutöten.
Das Team identifizierte ein spezifisches Molekül namens LOXL2 als Architekt dieser Barriere. In Versuchen an Mäusen stellten die Forscher fest, dass sie durch Blockade von LOXL2 die Kollagenwand auflösen konnten. Dadurch konnten T‑Zellen in den Tumor eindringen, und die Wirkung von Immuntherapeutika wurde deutlich verstärkt.
Ein zentrales Problem der CAR-T-Zell-Therapie ist, dass sie nicht in solide Tumoren eindringen kann. Bei der Behandlung menschlicher Tumoren mit CAR-T könnte der Einsatz eines kleinen Moleküls, das dieses Protein adressiert, die Behandlungsergebnisse von CAR-T deutlich verbessern – wobei eine klinische Anwendung weiterhin eine Sicherheitsbewertung erfordert. CAR-T ist eine Immuntherapie, bei der die T‑Zellen eines Patienten gentechnisch so verändert werden, dass sie Krebszellen erkennen und angreifen.
In einer separaten Studie haben australische Wissenschaftler unter Leitung von Professoren von Peter Mac und der University of Western Australia einen neuen Ansatz identifiziert, um Qualität und Dauerhaftigkeit antitumoraler T‑Zell-Antworten zu verbessern. Die Ergebnisse dieser Forschung wurden in der Fachzeitschrift Nature Immunology veröffentlicht.
Der Prozess umfasst ein Protein namens Fms-related tyrosine kinase 3 ligand (Flt3L), das natürlicherweise im Körper vorkommt und für die gesunde Funktion dendritischer Zellen erforderlich ist – zentraler Immunzellen, die T‑Zellen anleiten, wie und wann sie reagieren sollen. Die Forscher zeigten, dass erhöhte Flt3L-Spiegel spezialisierte dendritische Zellen im dem Tumor nächstgelegenen Lymphknoten – dort, wo die Immunantwort beginnt – vermehrten, was wiederum eine Population früher T‑Zell-Phasen (early-phase T cells) primte, die in der Lage ist, antitumorale Antworten aufrechtzuerhalten.
Ein verstärkter tumortötender Effekt wurde bei Mäusen beobachtet, die mit im Labor hergestelltem Flt3L und einem ICB-Arzneimittel (anti-CTLA-4 therapy) behandelt wurden. Eine der Strategien, mit denen Krebs dem Immunsystem entgeht, besteht darin, T‑Zellen zum Schweigen zu bringen; ICB wirkt, indem es Rezeptoren auf diesen T‑Zellen blockiert, sodass der Krebs sie nicht länger abschalten kann. Die Forschung hat einen neuen Weg aufgezeigt, um sicherzustellen, dass T‑Zellen besserer Qualität und mit langer Lebensdauer gebildet und erhalten werden, sodass ICB sie, sobald sie das Tumorgewebe erreichen, im Kampf gegen den Krebs aktiv halten kann.