Fortschritte bei der Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs in der Erstlinien- und neoadjuvanten Situation
Neue Daten aus klinischen Studien zeigen, dass trastuzumab deruxtecan plus pertuzumab das progressionsfreie Überleben als Erstlinientherapie bei HER2-positivem Brustkrebs verlängert. In der neoadjuvanten Situation kann eine MRT-gestützte Verkürzung der Behandlung die Toxizität senken, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen.
Humane epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)–positive Mammakarzinome machen 15% bis 20% aller Brusttumoren aus. Bei diesem Subtyp findet sich das HER2-Protein, das das Wachstum von Krebszellen unterstützt, in ungewöhnlich hohen Mengen auf Tumorzellen. Daher wachsen HER2-positive Tumoren in der Regel schneller als HER2-negative. Da jedoch Medikamente verfügbar sind, die gezielt gegen das HER2-Protein gerichtet sind, sprechen diese Tumoren häufig besser auf die Behandlung an als HER2-negative Tumoren.
Eine Phase-3-klinische Studie, die kürzlich im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, untersuchte trastuzumab deruxtecan (TD) als Erstbehandlung bei HER2-positivem Brustkrebs. Trastuzumab deruxtecan ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (antibody-drug conjugate, ADC), d. h. es kombiniert ein Molekül, das an HER2-Proteine bindet, mit einem krebszellabtötenden Wirkstoff. Dieser Ansatz bringt die Therapie direkt zum Tumor, wo sie Krebszellen zerstören kann.
Die Studie teilte die Teilnehmenden in drei Gruppen ein. Eine Gruppe erhielt TD zusammen mit pertuzumab, einem weiteren Wirkstoff, der gegen HER2 gerichtet ist. Die zweite Gruppe bekam TD mit einem Placebo. Die dritte Gruppe erhielt eine Kombination aus Taxan-Chemotherapie, trastuzumab und pertuzumab (THP), was die derzeitige Standardbehandlung für HER2-positiven Brustkrebs ist.
Laut einer Interimsanalyse der Studie (NCT04784715) hatten Frauen, die TD plus pertuzumab erhielten (383 Patientinnen), ein medianes progressionsfreies Überleben von 40,7 Monaten, verglichen mit 26,9 Monaten bei denjenigen, die THP erhielten (387 Patientinnen). Die Ansprechrate lag in der Gruppe mit TD plus pertuzumab um etwa 6% höher, und die Rate kompletter Remissionen war nahezu 7% höher. Die Rate schwerwiegender Nebenwirkungen war in beiden Gruppen ähnlich.
In der neoadjuvanten Situation zeigte die Phase-2-Studie TRAIN-3, dass die Dauer der Chemotherapie individualisiert werden kann, indem mithilfe der Mamma-MRT radiologisch komplette Responderinnen identifiziert werden. In der einarmigen niederländischen Studie, die in The Lancet Oncology veröffentlicht wurde, wurden zwischen April 2019 und Mai 2021 insgesamt 467 Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs im Stadium II–III eingeschlossen.
Etwa die Hälfte der Patientinnen hatte hormonrezeptor-negative im Vergleich zu hormonrezeptor-positiven Tumoren; die meisten Patientinnen (87%) befanden sich klinisch im Stadium T2–T3 und 60% wiesen einen Lymphknotenbefall auf. Das mittlere Alter der Gesamtgruppe betrug 51 Jahre, und knapp die Hälfte (45%) war postmenopausal.
Eine kontrastmittelgestützte Mamma-MRT wurde während der neoadjuvanten Therapie nach jeweils drei Zyklen wiederholt, um das Ansprechen zu beurteilen. Patientinnen erhielten entweder eine brusterhaltende Operation oder eine Mastektomie, wenn sie ein frühes komplettes radiologisches Ansprechen zeigten (definiert als das Fehlen einer pathologischen Kontrastmittelanreicherung in der ursprünglichen Tumorregion) oder nach Abschluss von maximal neun Chemotherapiezyklen.
Die Studie ergab, dass Patientinnen, die bereits nach nur 1–3 Zyklen zur Operation überwiesen wurden, 3-Jahres-Raten des ereignisfreien Überlebens von 96·1% in der hormonrezeptor-negativen Gruppe und 98·6% in der hormonrezeptor-positiven Gruppe aufwiesen, verglichen mit 90·6% bzw. 85·4% bei denjenigen, die 7–9 Zyklen erhielten.
Der Ansatz ermöglicht eine geringere therapiebedingte Toxizität, ohne die klinische Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Die meisten während des Behandlungszeitraums berichteten unerwünschten Ereignisse traten während der neoadjuvanten Chemotherapie auf, wobei die Inzidenz von Nebenwirkungen vom Grad 3–4 mit der Anzahl der neoadjuvanten Chemotherapiezyklen zunahm. Therapiebedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 17 (11%) von 160 Patientinnen auf, die ein bis drei Zyklen erhielten, bei 18 (12%) von 149 Patientinnen, die vier bis sechs Zyklen erhielten, und bei 21 (13%) von 158 Patientinnen, die sieben bis neun Zyklen neoadjuvante Chemotherapie erhielten.
Ebenso nahm die Inzidenz von Neuropathien mit der Anzahl der Behandlungszyklen zu – 13% bei 1–3 Zyklen, 35% bei 4–6 Zyklen und 51% bei 7–9 Zyklen. Die Studie stellte fest, dass auf Grundlage der Befunde der Mamma-MRT jede dritte Patientin mit hormonrezeptor-negativer Erkrankung und jede sechste Patientin mit hormonrezeptor-positiver Erkrankung effektiv mit einem verkürzten neoadjuvanten Regime behandelt werden könnte, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen.
Die TRAIN-3-Studie wurde von Roche Netherlands finanziert.