CDK-Inhibitor-Landschaft: Von zugelassenen CDK4/6-Wirkstoffen zu CDK2-Strategien der nächsten Generation
CDK4/6-Inhibitoren haben Ende der 2010er-Jahre die Behandlung von HR+/HER2− bzw. ER+/HER2- Brustkrebs grundlegend verändert und in Kombination mit endokriner Therapie das progressionsfreie Überleben deutlich verbessert. Zunehmende Resistenzmechanismen, etwa RB1-Verlust oder CDK2-Hochregulation, beschleunigen die Entwicklung selektiver CDK2-Inhibitoren sowie dualer CDK2/4-Strategien und neuer Modalitäten wie zielgerichteter Protein-Degrader.
Die klinische Zulassung von CDK4/6-Inhibitoren Ende der 2010er-Jahre markierte einen Wendepunkt in der Behandlung von ER+/HER2- Brustkrebs, da sie den Therapiestandard grundlegend veränderten und die Behandlungsergebnisse für Patientinnen verbesserten. Dieser Meilenstein war das Ergebnis jahrzehntelanger Forschung, die bis zu frühen Pan-CDK-Inhibitoren zurückreicht und in der Entwicklung selektiver CDK4/6-Verbindungen gipfelte.
Die CDK4/6-Inhibitoren palbociclib, ribociclib und abemaciclib haben die Behandlung von HR+/HER2− Brustkrebs neu geprägt und bei Kombination mit endokriner Therapie deutliche Gewinne beim progressionsfreien Überleben erzielt. Obwohl alle gemeinsame zentrale Bindungseigenschaften aufweisen, führen Unterschiede in der Kinase-Selektivität zu unterschiedlichen Dosierungsschemata und Sicherheitsprofilen.
Sich abzeichnende Resistenzmechanismen, häufig unter Beteiligung eines RB1-Verlusts oder einer CDK2-Hochregulation, treiben Strategien der nächsten Generation voran—darunter CDK4-selektive Ansätze sowie duale CDK2/4-Strategien. Hochpotente und selektive CDK2-Inhibitoren werden in der Klinik als Monotherapie und in Kombinationsregimen geprüft, insbesondere um Resistenzen gegen CDK4/6-Inhibitoren zu adressieren.
Neue Modalitäten, darunter zielgerichtete Protein-Degrader, rücken ebenfalls in den Vordergrund. Die führenden Verbindungen im Rennen um die Entwicklung des ersten klinisch zugelassenen CDK2-Inhibitor-Arzneimittels sowie die neuen Modalitäten, die präklinisch untersucht werden, stellen die nächste Front bei der Bewältigung von Therapieresistenz beim Brustkrebs dar.