Enhertu plus Pertuzumab für Erstlinienbehandlung bei HER2+ metastasiertem Brustkrebs zugelassen

Enhertu (trastuzumab deruxtecan) in Kombination mit pertuzumab wurde in den USA für die Erstlinienbehandlung erwachsener Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs zugelassen, wie durch einen von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Test bestimmt. Die am 15. Dezember 2025 bekannt gegebene Zulassung markiert die erste neue Behandlung seit mehr als einem Jahrzehnt für diese Patientengruppe.

Der Zulassung gingen eine Priority Review und die Breakthrough Therapy Designation durch die FDA voraus und sie basiert auf Ergebnissen der Phase-III-Studie DESTINY-Breast09. Die Daten wurden auf dem Jahreskongress 2025 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt und im The New England Journal of Medicine veröffentlicht.

In der Studie senkte Enhertu in Kombination mit pertuzumab als Erstlinientherapie bei Patientinnen und Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod im Vergleich zu einem Taxan, trastuzumab und pertuzumab (THP) um 44% (basierend auf einer Hazard Ratio von 0,56; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,44–0,71; p<0,0001). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 40,7 Monate unter Enhertu plus pertuzumab gegenüber 26,9 Monaten unter THP. Der PFS-Vorteil von Enhertu plus pertuzumab gegenüber THP war in den Subgruppen konsistent.

Das Sicherheitsprofil von Enhertu plus pertuzumab in DESTINY-Breast09 entsprach den bekannten Profilen der jeweiligen Einzeltherapien; es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert. Dieser Antrag wurde im Rahmen des Real-Time Oncology Review (RTOR) der FDA genehmigt, einer Initiative der FDA, um sicherzustellen, dass sichere und wirksame Behandlungen Patientinnen und Patienten so früh wie möglich zur Verfügung stehen.

Der US-amerikanische Zulassungsantrag wurde zudem im Rahmen von Project Orbis geprüft, das einen Rahmen für die gleichzeitige Einreichung und Bewertung von Onkologika unter teilnehmenden internationalen Partnern bietet. Im Rahmen von Project Orbis wird das Erstlinienregime Enhertu plus pertuzumab von der Schweizer Swissmedic (SMC) und der Health Sciences Authority (HSA) in Singapur geprüft. Separate Zulassungsanträge werden auch in anderen Ländern geprüft.

Im Anschluss an diese Zulassung in den USA wird ein Betrag von 150 Millionen US-Dollar von AstraZeneca an Daiichi Sankyo als Meilensteinzahlung für die Indikation Erstlinie bei nicht resezierbarem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs fällig. Die Umsätze von Enhertu in den USA werden von Daiichi Sankyo ausgewiesen.

Unabhängig davon untersuchte eine retrospektive Real-World-Studie die Behandlungsergebnisse von Patientinnen und Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs, die trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in 12 italienischen Überweisungskrankenhäusern erhielten. Die DE-REAL-Studie analysierte Ergebnisse anhand zahlreicher klinischer Merkmale wie Alter, Body-Mass-Index (BMI), Toxizitätsgrad, Arzneimittelwechselwirkungen (drug-drug interactions, DDIs) und weiterer Faktoren. Zu den interessierenden Endpunkten gehörten das Real-World progressionsfreie Überleben (rwPFS) und das Gesamtüberleben (OS).

Insgesamt wurden 143 Patientinnen und Patienten in die Studie eingeschlossen; das mediane Alter betrug insgesamt 66 Jahre (Spanne 37 bis 90 Jahre) und 57 Jahre zu Beginn der T-DXd-Therapie. Vier Patientinnen/Patienten (3%) waren männlich und 139 weiblich, davon 64 postmenopausal. Eine Östrogenrezeptor-Positivität lag bei 75% der Patientinnen und Patienten vor.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten schien das Alter nicht signifikant mit dem medianen rwPFS assoziiert zu sein, das 10 Monate bei Patientinnen und Patienten unter 75 Jahren und 9 Monate bei Patientinnen und Patienten ab 75 Jahren betrug (Hazard Ratio [HR] 1,37; P =.47). Die medianen rwPFS-Zeiten lagen bei 10 Monaten für Patientinnen und Patienten unter 65 Jahren und bei 8 Monaten für Patientinnen und Patienten ab 65 Jahren (HR 1,41; P =.22).

Bei Patientinnen und Patienten unter 65 Jahren betrug das mediane OS jedoch 12 Monate und war damit günstiger als das mediane OS von 10 Monaten bei Patientinnen und Patienten ab 65 Jahren (HR 2,06; P =.02). Die Raten von Komorbidität und Polypharmazie waren bei Patientinnen und Patienten ab 65 Jahren höher als bei den unter 65-Jährigen (48,6% vs. 18,9%; P =.001).

Patientinnen und Patienten mit einem BMI von 25 kg/m2 oder höher wiesen ein medianes rwPFS von 11 Monaten auf, das signifikant länger war als das mediane rwPFS von 9 Monaten bei Patientinnen und Patienten mit einem BMI unter 25 kg/m2 (HR 0,58; P =.04). Die medianen OS-Zeiten unterschieden sich jedoch nicht signifikant nach BMI (12 Monate vs. 11 Monate; HR 0,88; P =.7).

Zudem wurde ein Zusammenhang zwischen einem höheren medianen BMI und dem Auftreten von Toxizitäten beobachtet (P =.01). Insbesondere schien Übelkeit bei Patientinnen und Patienten mit einem BMI von 25 kg/m2 oder höher häufiger aufzutreten als bei einem BMI unter 25 kg/m2 (P =.019).

Insgesamt schienen DDIs zu Studienbeginn nicht signifikant mit den Überlebensendpunkten assoziiert zu sein. Patientinnen und Patienten mit DDIs jeglichen Risikos erlebten jedoch häufiger Übelkeit (P =.018) oder Asthenie (P =.003) als Patientinnen und Patienten ohne DDIs-Risiko. Insgesamt wurden bei den Patientinnen und Patienten dieser Studie bei 26% Dosisreduktionen berichtet; ein permanentes Absetzen von T-DXd wurde bei 3% berichtet.

Enhertu ist ein spezifisch entwickeltes, HER2-gerichtetes DXd Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (antibody drug conjugate, ADC), das von Daiichi Sankyo entdeckt und gemeinsam von AstraZeneca und Daiichi Sankyo entwickelt und vermarktet wird. Im Jahr 2022 wurden weltweit mehr als zwei Millionen Brustkrebsfälle diagnostiziert, mit mehr als 665.000 Todesfällen. In den USA werden jährlich mehr als 300.000 Brustkrebsfälle diagnostiziert, mit mehr als 42.000 Todesfällen.