FDA akzeptiert Tirabrutinib-NDA bei rezidiviertem/refraktärem PCNSL, Entscheidungstermin im Dezember 2026

Die FDA hat einen Zulassungsantrag (new drug application, NDA) für tirabrutinib (Velexbru), einen Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTK-Inhibitor) der zweiten Generation, zur Behandlung von Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem primären ZNS-Lymphom (primary central nervous system lymphoma, PCNSL) akzeptiert. Die Behörde legte als Zieltermin gemäß Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) den 18. Dezember 2026 fest.

Der Antrag wurde im Rahmen des beschleunigten Zulassungsverfahrens (accelerated approval pathway) eingereicht und wird durch Ergebnisse der Phase-2-Studie PROSPECT (NCT04947319) gestützt. Die jüngste Auswertung der Studie wurde auf dem Annual Meeting 2025 der American Society for Clinical Oncology vorgestellt.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,5 Monaten erzielten mit tirabrutinib behandelte Patient:innen (n = 48) eine Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) von 67% (95%-KI, 52%–80%), darunter eine komplette Remissionsrate (complete response rate) von 44% (95%-KI, 29%–59%). Die Häufigkeit partieller Remissionen, stabiler Erkrankung und progredienter Erkrankung betrug 23% (95%-KI, 12%–37%), 19% (95%-KI, 9%–33%) bzw. 13% (95%-KI, 5%–25%). Eine Patientin bzw. ein Patient war nicht auswertbar (95%-KI, 0%–11%).

Die mediane Ansprechdauer (duration of response) unter tirabrutinib betrug 9,3 Monate (95%-KI, 4,6–14,6), und die mediane Zeit bis zum Ansprechen (time to response) lag bei 1 Monat (Spanne, 0,9–3,7 Monate). Das mediane progressionsfreie Überleben (progression-free survival) betrug 6 Monate (95%-KI, 5,3–11,1), während das mediane Gesamtüberleben (overall survival) nicht erreicht wurde (95%-KI, 12,5–NE).

Für die Studienteilnahme geeignet waren Patient:innen ab 18 Jahren mit rezidiviertem/refraktärem PCNSL mit einer messbaren Hirnläsion von mehr als 1,0 cm Durchmesser, einem ECOG-Performancestatus von 0 bis 2, einer Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten sowie einer Vorbehandlung mit mindestens 1 Hochdosis-Methotrexat. Die Teilnehmenden erhielten 480 mg tirabrutinib als Monotherapie einmal täglich bis zum Ende der Behandlung, bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität.

Das mediane Alter in der Studie betrug 65,5 Jahre (Spanne, 34–87), und 44% der Patient:innen waren männlich. Zudem hatten die meisten Patient:innen einen ECOG-Performancescore von 1 (63%), einen medianen Karnofsky-Performancescore von 85 (Spanne, 50–100) und waren zuvor mit rituximab (Rituxan; 90%) oder cytarabine (52%) behandelt worden. Insgesamt hatten 63% der Patient:innen 1 vorherige Therapielinie für PCNSL erhalten. Alle Patient:innen hatten zuvor Methotrexat erhalten; weitere Vorbehandlungen umfassten Radiotherapie (33%) und hämatopoetische Stammzelltransplantationen (10%). Zum Zeitpunkt der jüngsten Behandlung hatten etwas mehr Patient:innen eine refraktäre Erkrankung (48%) als ein Rezidiv (46%).

Der primäre Endpunkt der Studie war die Gesamtansprechrate gemäß den Kriterien der International PCNSL Collaborative Group und wurde durch ein unabhängiges Review-Komitee beurteilt. Sekundäre Endpunkte umfassten Ansprechdauer, Zeit bis zum Ansprechen, bestes Gesamtansprechen sowie Sicherheit; das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben waren explorative Endpunkte.

Sicherheitsdaten aus der Phase-2-Studie zeigten, dass 98% der Patient:innen mindestens 1 behandlungsbedingt aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse effect) jeglichen Grades erlitten, darunter 56% Ereignisse vom Grad 3 oder höher. Zudem traten bei 75% bzw. 27% der Patient:innen behandlungsbezogene unerwünschte Ereignisse (treatment-related adverse events) jeglichen Grades bzw. vom Grad 3 oder höher auf. Schwere behandlungsbedingt aufgetretene unerwünschte Ereignisse traten bei 44% der Patient:innen auf; 10% erlitten schwere behandlungsbezogene unerwünschte Ereignisse.

Zu den häufigsten behandlungsbedingt aufgetretenen unerwünschten Ereignissen jeglichen Grades gehörten Stürze, Fatigue, Anämie, Lymphopenie, Kopfschmerzen und Diarrhö. Zu den häufigsten Ereignissen vom Grad 3 oder höher zählten Neutropenie, Stürze, Verwirrtheitszustand, makulopapulöser Ausschlag, Anämie und Lymphopenie. Behandlungsbedingt aufgetretene unerwünschte Ereignisse, die zu Dosisunterbrechung, Dosisreduktion oder Studienabbruch führten, traten bei 50%, 10% bzw. 10% der Patient:innen auf.

Tirabrutinib wurde gut vertragen; kardiale Ereignisse traten bei weniger als 10% der Patient:innen auf und waren nicht höher als Grad 2.

Bei einer Zulassung würde tirabrutinib zur ersten Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor-Therapie werden, die in den Vereinigten Staaten kommerziell zur Behandlung von Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem PCNSL verfügbar ist.

Das rezidivierte oder refraktäre primäre ZNS-Lymphom ist eine seltene und aggressive Form des Non-Hodgkin-Lymphoms mit begrenzten Behandlungsoptionen. PCNSL ist auf Gehirn, Rückenmark, Auge oder Leptomeningen beschränkt, ohne systemische Beteiligung. Es gilt als selten, mit einer jährlichen Inzidenz von etwa 5 Fällen pro 1 Million Menschen in den Vereinigten Staaten. Die Raten können bei immungeschwächten Personen im Alter von 65 Jahren und älter höher sein. Trotz verbesserter Behandlungsergebnisse bei neu diagnostizierten Patient:innen nach Induktionstherapie sind etwa 20% bis 30% der Patient:innen gegenüber der initialen Therapie refraktär, und bis zu 60% erleiden letztlich ein Rezidiv.

Derzeit rekrutiert eine globale, randomisierte Phase-3-Studie Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem PCNSL. Diese Studie soll als Bestätigungsstudie für die Indikation dienen.

Tirabrutinib hat in anderen Ländern bereits regulatorische Zulassungen erhalten. In Japan wurde es im März 2020 zur Behandlung des rezidivierten/refraktären PCNSL zugelassen und im Mai 2020 unter dem Handelsnamen Velexbru eingeführt. Anschließend wurde es in Japan im August 2020 zur Behandlung der Waldenstrom-Makroglobulinämie und des lymphoplasmozytischen Lymphoms zugelassen. In Südkorea wurde tirabrutinib im November 2021 und in Taiwan im Februar 2022 für rezidiviertes/refraktäres PCNSL zugelassen.