内脏脂肪中的保护性免疫细胞被确定为2型糖尿病新靶点

匹兹堡大学医学院的研究人员发现，保护内脏脂肪组织中的一部分免疫细胞可以改善胰岛素敏感性，并可能为治疗2型糖尿病提供一条新途径。这项发表在《自然通讯》（Nature Communications）上的研究发现，内脏脂肪组织中存在一种特殊的“好”免疫细胞——VAT巨噬细胞，它们在小鼠模型中可以减少炎症、限制脂肪扩张并改善葡萄糖耐量。

内脏脂肪组织中的炎症与胰岛素抵抗密切相关。先前的研究表明，肥胖期间在脂肪中积累的单核细胞来源的巨噬细胞会促进炎症并损害胰岛素信号传导。然而，匹兹堡团队关注的是另一类巨噬细胞群——长期存在于内脏脂肪组织中并帮助维持组织稳态的VAT巨噬细胞。

VAT巨噬细胞与单核细胞来源的巨噬细胞有显著不同。与单核细胞来源的巨噬细胞不同，VAT常驻巨噬细胞富含线粒体特异性抗氧化酶，可抑制炎症并促进VAT稳态和胰岛素敏感性。

在研究中，研究人员发现VAT巨噬细胞高表达SerpinB2，这是一种此前在巨噬细胞代谢中的作用很少受到关注的蛋白质。匹兹堡团队发现，SerpinB2通过调节线粒体氧化磷酸化，并通过产生抗氧化剂谷胱甘肽来防止促凋亡的细胞色素c从线粒体释放，从而支持巨噬细胞存活。

这一发现令人意外，因为炎症通常与免疫激活相关，但在这个例子中，一部分免疫细胞反而抵消了脂肪中的炎症。这项工作建立在先前研究的基础上，这些研究详细阐述了脂肪巨噬细胞在组织稳态、代谢性炎症和胰岛素抵抗中的作用，并发现由内脏脂肪中单核细胞来源的巨噬细胞驱动的炎症与胰岛素抵抗存在因果关系。其他针对纤溶酶原激活物抑制剂-1的研究发现，抑制该物质可减轻高脂饮食小鼠的胰岛素抵抗，但由SerpinB2编码的纤溶酶原激活物抑制剂-2的生理作用仍然未知。

为了研究这一点，该团队分析了饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗的小鼠模型以及人类内脏脂肪组织样本。他们的数据显示，肥胖中的慢性炎症降低了人和小鼠内脏脂肪组织巨噬细胞中SerpinB2的表达，导致VAT巨噬细胞减少。

在他们的小鼠模型中，选择性清除常驻VAT巨噬细胞加重了葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗。同样，他们用于保护这些细胞的方法改善了代谢结果。选择性清除VAT常驻巨噬细胞亚群会加重肥胖小鼠的葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗，凸显了这一巨噬细胞亚群在促进胰岛素敏感性方面的重要性。

基于这一发现，研究人员正在努力将研究结果转化为潜在的新治疗方法。他们的重点是寻找一种能提高SerpinB2水平的小分子，从而保护常驻巨噬细胞。该团队认为，能够实现这一点的药物可以与GLP-1药物联合使用，尤其是考虑到一些患者随着时间的推移会出现反应性降低。

如果在人类身上得到验证，靶向SerpinB2通路或增强脂肪常驻巨噬细胞中谷胱甘肽的产生，可能会将糖尿病治疗的重点从单纯的减重转向维持代谢稳态的免疫细胞群体的保护。