Células imunes protetoras na gordura visceral são identificadas como novo alvo para diabetes tipo 2

Pesquisadores da University of Pittsburgh School of Medicine descobriram que proteger um subconjunto de células imunes no tecido adiposo visceral pode melhorar a sensibilidade à insulina e pode oferecer um novo caminho para tratar o diabetes tipo 2. O estudo, publicado na Nature Communications, identificou um tipo especial de célula imune “boa” no tecido adiposo visceral, os macrófagos do tecido adiposo visceral (VAT macrophages), que reduzem a inflamação, limitam a expansão de gordura e melhoram a tolerância à glicose em modelos murinos.

A inflamação no tecido adiposo visceral está fortemente ligada à resistência à insulina. Pesquisas anteriores mostraram que macrófagos derivados de monócitos que se acumulam na gordura durante a obesidade promovem inflamação e prejudicam a sinalização da insulina. A equipe de Pitt, porém, concentrou-se em uma população diferente de macrófagos, os VAT macrophages, que residem por longo prazo no tecido adiposo visceral e ajudam a manter a homeostase tecidual.

Os VAT macrophages diferem significativamente dos macrófagos derivados de monócitos. Os macrófagos residentes no VAT, ao contrário dos macrófagos derivados de monócitos, são enriquecidos com enzimas antioxidantes específicas mitocondriais que contêm a inflamação e promovem a homeostase do VAT e a sensibilidade à insulina.

Na pesquisa, os investigadores descobriram que os VAT macrophages expressam níveis elevados de SerpinB2, uma proteína que anteriormente recebeu pouca atenção por seu papel no metabolismo de macrófagos. A equipe de Pitt constatou que a SerpinB2 sustenta a sobrevivência dos macrófagos ao regular a fosforilação oxidativa mitocondrial e impedir a liberação do citocromo c pró-apoptótico das mitocôndrias por meio da produção do antioxidante glutationa.

Esse achado foi surpreendente, já que a inflamação costuma estar associada à ativação imune; porém, neste caso, um subconjunto de células imunes neutralizou a inflamação na gordura. O trabalho se baseia em esforços de pesquisa anteriores que detalharam o papel que os macrófagos do tecido adiposo desempenham na homeostase tecidual, na inflamação metabólica e na resistência à insulina, e que demonstraram que a inflamação impulsionada por macrófagos derivados de monócitos na gordura visceral está causalmente ligada à resistência à insulina. Outras pesquisas, voltadas ao inibidor do ativador do plasminogênio-1, mostraram que sua inibição reduziu a resistência à insulina em camundongos alimentados com dieta rica em gordura, mas o papel fisiológico do inibidor do ativador do plasminogênio-2, codificado por SerpinB2, permanecia desconhecido.

Para investigar isso, a equipe analisou tanto modelos murinos de obesidade induzida por dieta e resistência à insulina quanto amostras de tecido adiposo visceral humano. Os dados mostraram que a inflamação crônica na obesidade diminuiu a expressão de SerpinB2 em macrófagos do tecido adiposo visceral tanto em pessoas quanto em camundongos, levando a um declínio dos VAT macrophages.

A depleção seletiva de VAT macrophages residentes em seus modelos murinos piorou a intolerância à glicose e a resistência à insulina. Da mesma forma, um método usado por eles para proteger essas células melhorou os desfechos metabólicos. A depleção seletiva do subconjunto de macrófagos residentes no VAT aumentou a intolerância à glicose e a resistência à insulina em camundongos obesos, ressaltando a importância desse subconjunto de macrófagos na promoção da sensibilidade à insulina.

Com base nesse achado, os pesquisadores estão trabalhando para traduzir os resultados em uma potencial nova abordagem terapêutica. O foco é identificar uma pequena molécula que aumente os níveis de SerpinB2 e, assim, proteja macrófagos residentes. A equipe acredita que um fármaco capaz de alcançar isso poderia ser usado em conjunto com medicamentos GLP-1, especialmente porque alguns pacientes desenvolvem redução de resposta ao longo do tempo.

Se replicado em humanos, direcionar vias de SerpinB2 ou aumentar a produção de glutationa em macrófagos residentes do tecido adiposo poderia mudar o foco da terapia do diabetes de apenas perda de peso para a preservação de populações de células imunes que mantêm a homeostase metabólica.