Schützende Immunzellen im viszeralen Fett als neues Ziel bei Typ-2-Diabetes identifiziert

Forscherinnen und Forscher der University of Pittsburgh School of Medicine haben festgestellt, dass der Schutz einer Untergruppe von Immunzellen im viszeralen Fettgewebe die Insulinsensitivität verbessern kann und möglicherweise einen neuen Ansatz zur Behandlung von Typ-2-Diabetes bietet. Die in Nature Communications veröffentlichte Arbeit identifizierte einen besonderen Typ „guter“ Immunzellen im viszeralen Fettgewebe – VAT-Makrophagen –, die in Mausmodellen Entzündungen reduzieren, die Ausdehnung des Fettgewebes begrenzen und die Glukosetoleranz verbessern.

Entzündungen im viszeralen Fettgewebe sind eng mit Insulinresistenz verbunden. Frühere Studien zeigten, dass monozytenabgeleitete Makrophagen, die sich bei Adipositas im Fettgewebe ansammeln, Entzündungen fördern und die Insulinsignalübertragung beeinträchtigen. Das Team aus Pittsburgh konzentrierte sich jedoch auf eine andere Makrophagenpopulation – VAT-Makrophagen –, die langfristig im viszeralen Fettgewebe verbleiben und zur Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase beitragen.

VAT-Makrophagen unterscheiden sich deutlich von monozytenabgeleiteten Makrophagen. VAT-residente Makrophagen sind – im Gegensatz zu monozytenabgeleiteten Makrophagen – angereichert mit mitochondrienspezifischen antioxidativen Enzymen, die Entzündungen eindämmen und die Homöostase des viszeralen Fettgewebes sowie die Insulinsensitivität fördern.

In ihrer Studie stellten die Forschenden fest, dass VAT-Makrophagen hohe Mengen an SerpinB2 exprimieren – einem Protein, das bisher hinsichtlich seiner Rolle im Makrophagenstoffwechsel wenig Beachtung gefunden hat. Das Team zeigte, dass SerpinB2 das Überleben von Makrophagen unterstützt, indem es die mitochondriale oxidative Phosphorylierung reguliert und durch die Bildung des Antioxidans Glutathion die Freisetzung des proapoptotischen Cytochrom c aus den Mitochondrien verhindert.

Diese Beobachtung war überraschend, da Entzündung typischerweise mit Immunaktivierung einhergeht – in diesem Fall wirkte jedoch eine Untergruppe von Immunzellen der Entzündung im Fettgewebe entgegen. Die Arbeit knüpft an frühere Forschungsarbeiten an, die die Rolle von Fettgewebsmakrophagen bei Gewebehomöostase, metabolischer Entzündung und Insulinresistenz beschrieben haben und zeigten, dass eine durch monozytenabgeleitete Makrophagen getriebene Entzündung im viszeralen Fettgewebe ursächlich mit Insulinresistenz verknüpft ist. Weitere Studien, die sich mit dem plasminogen activator inhibitor-1 befassten, ergaben, dass dessen Hemmung die Insulinresistenz bei Mäusen unter fettreicher Ernährung verringerte – die physiologische Rolle des plasminogen activator inhibitor-2, der durch SerpinB2 kodiert wird, blieb jedoch unklar.

Um dies zu untersuchen, analysierte das Team sowohl Mausmodelle einer ernährungsinduzierten Adipositas und Insulinresistenz als auch Proben menschlichen viszeralen Fettgewebes. Die Daten zeigten, dass chronische Entzündung bei Adipositas die SerpinB2-Expression in Makrophagen des viszeralen Fettgewebes sowohl bei Menschen als auch bei Mäusen verringerte, was zu einem Rückgang der VAT-Makrophagen führte.

Die selektive Depletion residenter VAT-Makrophagen in den Mausmodellen verschlechterte die Glukoseintoleranz und die Insulinresistenz. Ebenso verbesserte eine von ihnen angewandte Methode zum Schutz dieser Zellen die metabolischen Ergebnisse. Die selektive Depletion der VAT-residenten Makrophagen-Untergruppe verstärkte die Glukoseintoleranz und die Insulinresistenz bei adipösen Mäusen und unterstrich die Bedeutung dieser Makrophagen-Untergruppe für die Förderung der Insulinsensitivität.

Aufbauend auf diesen Ergebnissen arbeiten die Forschenden daran, die Erkenntnisse in einen potenziell neuen therapeutischen Ansatz zu übertragen. Der Schwerpunkt liegt auf der Identifizierung eines small molecule, das die SerpinB2-Spiegel erhöht und damit residente Makrophagen schützt. Das Team geht davon aus, dass ein entsprechendes Medikament zusammen mit GLP-1-Medikamenten eingesetzt werden könnte – zumal einige Patientinnen und Patienten im Verlauf eine abnehmende Ansprechbarkeit entwickeln.

Sollten sich die Ergebnisse beim Menschen bestätigen, könnte die gezielte Beeinflussung von SerpinB2-Signalwegen oder eine Steigerung der Glutathionproduktion in residenten Makrophagen des Fettgewebes den Fokus der Diabetes-Therapie von reiner Gewichtsreduktion hin zur Erhaltung von Immunzellpopulationen verschieben, die die metabolische Homöostase sichern.