Identifican células inmunitarias protectoras en la grasa visceral como nueva diana para la diabetes tipo 2

Investigadores de la University of Pittsburgh School of Medicine han hallado que proteger un subgrupo de células inmunitarias en el tejido adiposo visceral puede mejorar la sensibilidad a la insulina y podría ofrecer una nueva vía para tratar la diabetes tipo 2. La investigación, publicada en Nature Communications, identificó un tipo especial de célula inmunitaria “buena” en el tejido adiposo visceral, los macrófagos del tejido adiposo visceral (VAT macrophages), que reducen la inflamación, limitan la expansión de la grasa y mejoran la tolerancia a la glucosa en modelos murinos.

La inflamación en el tejido adiposo visceral se asocia estrechamente con la resistencia a la insulina. Investigaciones previas han demostrado que los macrófagos derivados de monocitos que se acumulan en la grasa durante la obesidad promueven la inflamación y deterioran la señalización de la insulina. Sin embargo, el equipo de Pitt se centró en una población distinta de macrófagos, los VAT macrophages, que residen a largo plazo en el tejido adiposo visceral y ayudan a mantener la homeostasis tisular.

Los VAT macrophages difieren de forma significativa de los macrófagos derivados de monocitos. Los macrófagos residentes en VAT, a diferencia de los macrófagos derivados de monocitos, están enriquecidos en enzimas antioxidantes específicas mitocondriales que restringen la inflamación y favorecen la homeostasis del VAT y la sensibilidad a la insulina.

En su investigación, los investigadores descubrieron que los VAT macrophages expresan niveles elevados de SerpinB2, una proteína que previamente había recibido poca atención por su papel en el metabolismo de los macrófagos. El equipo de Pitt observó que SerpinB2 favorece la supervivencia de los macrófagos al regular la fosforilación oxidativa mitocondrial y al impedir la liberación del citocromo c proapoptótico desde las mitocondrias mediante la producción del antioxidante glutatión.

Este hallazgo fue sorprendente, ya que la inflamación suele asociarse con activación inmunitaria; sin embargo, en este caso un subgrupo de células inmunitarias contrarrestó la inflamación en la grasa. El trabajo se basa en esfuerzos de investigación previos que han detallado el papel que desempeñan los macrófagos adiposos en la homeostasis tisular, la inflamación metabólica y la resistencia a la insulina, y que revelaron que la inflamación impulsada por macrófagos derivados de monocitos en la grasa visceral está vinculada de manera causal con la resistencia a la insulina. Otras investigaciones centradas en el inhibidor del activador del plasminógeno-1 hallaron que su inhibición disminuía la resistencia a la insulina en ratones alimentados con una dieta rica en grasas, pero el papel fisiológico del inhibidor del activador del plasminógeno-2, codificado por SerpinB2, seguía siendo desconocido.

Para investigarlo, el equipo analizó tanto modelos murinos de obesidad inducida por la dieta y resistencia a la insulina como muestras de tejido adiposo visceral humano. Sus datos mostraron que la inflamación crónica en la obesidad disminuyó la expresión de SerpinB2 en los macrófagos del tejido adiposo visceral tanto en personas como en ratones, lo que condujo a un descenso de los VAT macrophages.

La depleción selectiva de los VAT macrophages residentes en sus modelos murinos empeoró la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina. Del mismo modo, un método que utilizaron para proteger estas células mejoró los resultados metabólicos. La depleción selectiva del subgrupo de macrófagos residentes en VAT aumentó la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina en ratones obesos, lo que subraya la importancia de este subgrupo de macrófagos para promover la sensibilidad a la insulina.

A partir de este hallazgo, los investigadores están trabajando para trasladar los resultados hacia un posible nuevo enfoque terapéutico. Su objetivo es identificar una molécula pequeña que aumente los niveles de SerpinB2 y proteja a los macrófagos residentes. El equipo cree que un fármaco capaz de lograrlo podría utilizarse junto con medicamentos GLP-1, en particular dado que algunos pacientes desarrollan una menor respuesta con el tiempo.

Si se reproduce en humanos, dirigir las vías de SerpinB2 o potenciar la producción de glutatión en los macrófagos residentes del tejido adiposo podría desplazar el foco de la terapia de la diabetes desde la pérdida de peso por sí sola hacia la preservación de poblaciones de células inmunitarias que mantienen la homeostasis metabólica.