内臓脂肪の防御的免疫細胞、2型糖尿病の新たな標的として特定

ピッツバーグ大学医学部の研究者らは、内臓脂肪組織の免疫細胞の一部を保護することでインスリン感受性が改善され、2型糖尿病の新たな治療経路となる可能性があることを発見した。Nature Communicationsに掲載されたこの研究では、内臓脂肪組織における特殊な「善玉」免疫細胞であるVATマクロファージが、マウスモデルにおいて炎症を軽減し、脂肪の拡大を制限し、耐糖能を改善することが明らかになった。

内臓脂肪組織の炎症はインスリン抵抗性と強く関連している。これまでの研究では、肥満時に脂肪に蓄積する単球由来マクロファージが炎症を促進し、インスリンシグナル伝達を障害することが示されている。しかしピッツバーグ大学のチームは、内臓脂肪組織に長期間存在し、組織の恒常性維持に寄与する別のマクロファージ集団であるVATマクロファージに着目した。

VATマクロファージは単球由来マクロファージとは大きく異なる。VAT常在マクロファージは、単球由来マクロファージとは対照的に、ミトコンドリア特異的な抗酸化酵素に富んでおり、炎症を抑制し、VATの恒常性とインスリン感受性を促進する。

研究において、研究者らはVATマクロファージがSerpinB2を高発現していることを発見した。SerpinB2は、これまでマクロファージ代謝における役割がほとんど注目されていなかったタンパク質である。ピッツバーグ大学のチームは、SerpinB2がミトコンドリアの酸化的リン酸化を調節し、抗酸化物質グルタチオンの産生を介してミトコンドリアからのアポトーシス促進性シトクロムcの放出を防ぐことにより、マクロファージの生存を支えることを見いだした。

この発見は、炎症は通常免疫活性化と関連しているため驚くべきものであり、この場合、免疫細胞のサブセットが脂肪の炎症に対抗していた。この研究は、脂肪組織マクロファージが組織恒常性、代謝性炎症、インスリン抵抗性において果たす役割を詳細に示したこれまでの研究に基づいており、内臓脂肪の単球由来マクロファージによって駆動される炎症がインスリン抵抗性と因果的に関連していることを明らかにした。別の研究では、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤1に焦点を当て、その阻害が高脂肪食を与えたマウスのインスリン抵抗性を軽減することが判明したが、SerpinB2によってコードされるプラスミノーゲン活性化因子阻害剤2の生理学的役割は不明のままであった。

これを調査するため、チームは食餌誘発性肥満およびインスリン抵抗性のマウスモデルと、ヒトの内臓脂肪組織サンプルの両方を解析した。そのデータは、肥満における慢性炎症がヒトとマウスの両方で内臓脂肪組織マクロファージのSerpinB2発現を低下させ、VATマクロファージの減少につながることを示した。

マウスモデルにおける常在VATマクロファージの選択的除去は、耐糖能障害とインスリン抵抗性を悪化させた。同様に、これらの細胞を保護するために用いた方法は代謝転帰を改善した。VAT常在マクロファージサブセットの選択的除去は、肥満マウスの耐糖能障害とインスリン抵抗性を増強し、インスリン感受性を促進するこのマクロファージサブセットの重要性を強調した。

この発見に基づき、研究者らはこの研究成果を潜在的な新規治療アプローチに応用すべく取り組んでいる。彼らは、常在マクロファージを保護するSerpinB2レベルを上昇させる低分子化合物の特定に焦点を当てている。チームは、これを実現できる薬剤はGLP-1薬と併用できる可能性があり、特に一部の患者では時間の経過とともに反応性が低下することを考慮すると有用であると考えている。

ヒトで再現されれば、SerpinB2経路を標的とするか、脂肪組織常在マクロファージにおけるグルタチオン産生を増強することで、糖尿病治療の焦点を単なる体重減少から、代謝恒常性を維持する免疫細胞集団の保護へと移行させることができるかもしれない。