Des cellules immunitaires protectrices de la graisse viscérale identifiées comme nouvelle cible contre le diabète de type 2

Des chercheurs de la University of Pittsburgh School of Medicine ont constaté que la protection d’un sous-ensemble de cellules immunitaires dans le tissu adipeux viscéral peut améliorer la sensibilité à l’insuline et pourrait ouvrir une nouvelle voie pour traiter le diabète de type 2. Ces travaux, publiés dans Nature Communications, ont mis en évidence, dans le tissu adipeux viscéral, un type particulier de cellule immunitaire « bénéfique », les macrophages VAT, qui réduisent l’inflammation, limitent l’expansion de la masse grasse et améliorent la tolérance au glucose dans des modèles murins.

L’inflammation du tissu adipeux viscéral est étroitement liée à la résistance à l’insuline. Des travaux antérieurs ont montré que les macrophages dérivés des monocytes, qui s’accumulent dans la graisse en contexte d’obésité, favorisent l’inflammation et altèrent la signalisation de l’insuline. L’équipe de Pitt s’est toutefois concentrée sur une autre population de macrophages, les macrophages VAT, qui résident durablement dans le tissu adipeux viscéral et contribuent au maintien de l’homéostasie tissulaire.

Les macrophages VAT diffèrent nettement des macrophages dérivés des monocytes. Les macrophages résidents du VAT, contrairement aux macrophages dérivés des monocytes, sont enrichis en enzymes antioxydantes spécifiques des mitochondries, ce qui freine l’inflammation et favorise l’homéostasie du VAT ainsi que la sensibilité à l’insuline.

Au cours de leurs recherches, les investigateurs ont découvert que les macrophages VAT expriment des niveaux élevés de SerpinB2, une protéine jusqu’ici peu étudiée pour son rôle dans le métabolisme des macrophages. L’équipe de Pitt a montré que SerpinB2 soutient la survie des macrophages en régulant la phosphorylation oxydative mitochondriale et en empêchant la libération du cytochrome c pro-apoptotique depuis les mitochondries grâce à la production de l’antioxydant glutathion.

Ce résultat a été surprenant, car l’inflammation est généralement associée à l’activation immunitaire, alors qu’ici un sous-ensemble de cellules immunitaires contrecarrait l’inflammation dans le tissu adipeux. Ces travaux s’inscrivent dans la continuité de recherches antérieures ayant décrit le rôle des macrophages adipeux dans l’homéostasie tissulaire, l’inflammation métabolique et la résistance à l’insuline, et qui ont montré que l’inflammation induite par les macrophages dérivés des monocytes dans la graisse viscérale est causalement liée à la résistance à l’insuline. D’autres études portant sur l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène-1 (plasminogen activator inhibitor-1) ont constaté que son inhibition atténuait la résistance à l’insuline chez des souris nourries avec un régime riche en graisses, mais le rôle physiologique de l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène-2 (plasminogen activator inhibitor-2), codé par SerpinB2, restait inconnu.

Pour l’explorer, l’équipe a analysé à la fois des modèles murins d’obésité et de résistance à l’insuline induites par l’alimentation, ainsi que des échantillons de tissu adipeux viscéral humain. Leurs données ont montré que l’inflammation chronique associée à l’obésité diminuait l’expression de SerpinB2 dans les macrophages du tissu adipeux viscéral chez l’humain comme chez la souris, entraînant un déclin des macrophages VAT.

La déplétion sélective des macrophages VAT résidents dans leurs modèles murins a aggravé l’intolérance au glucose et la résistance à l’insuline. De même, une méthode qu’ils ont utilisée pour protéger ces cellules a amélioré les paramètres métaboliques. La déplétion sélective du sous-ensemble de macrophages résidents du VAT a accru l’intolérance au glucose et la résistance à l’insuline chez des souris obèses, soulignant l’importance de ce sous-ensemble de macrophages pour favoriser la sensibilité à l’insuline.

Sur la base de ces résultats, les chercheurs travaillent à les traduire en une potentielle nouvelle approche thérapeutique. Leur objectif est d’identifier une petite molécule augmentant les niveaux de SerpinB2, ce qui protégerait les macrophages résidents. L’équipe estime qu’un médicament capable d’obtenir cet effet pourrait être utilisé en association avec les traitements par GLP-1, d’autant que certains patients développent au fil du temps une moindre réponse.

Si ces résultats se confirmaient chez l’humain, le ciblage des voies de SerpinB2 ou l’augmentation de la production de glutathion dans les macrophages résidents du tissu adipeux pourrait déplacer l’axe du traitement du diabète, d’une focalisation sur la seule perte de poids, vers la préservation de populations de cellules immunitaires qui maintiennent l’homéostasie métabolique.