내장지방의 보호 면역세포, 제2형 당뇨병의 새로운 치료 표적으로 확인

연구진은 University of Pittsburgh School of Medicine에서 내장지방 조직에 존재하는 면역세포 아형을 보호하면 인슐린 감수성이 개선되어 제2형 당뇨병 치료의 새로운 경로가 될 수 있음을 확인했다. Nature Communications에 게재된 이번 연구는 내장지방 조직에서 염증을 줄이고 지방 확장을 제한하며 생쥐 모델에서 포도당 내성을 개선하는 특수한 유형의 ‘좋은’ 면역세포인 VAT macrophages를 발견했다고 보고했다.

내장 지방조직(visceral adipose tissue)의 염증은 인슐린 저항성과 강하게 연관돼 있다. 기존 연구에서는 비만 시 지방에 축적되는 단핵구 유래 대식세포(monocyte-derived macrophages)가 염증을 촉진하고 인슐린 신호전달을 손상시키는 것으로 나타났다. 그러나 Pitt 연구팀은 장기간 내장 지방조직에 상주하며 조직 항상성(homeostasis) 유지에 기여하는 또 다른 대식세포 집단인 VAT macrophages에 주목했다.

VAT macrophages는 단핵구 유래 대식세포와 현저히 다르다. VAT 상주 대식세포(VAT-resident macrophages)는 단핵구 유래 대식세포와 달리, 염증을 억제하고 VAT 항상성과 인슐린 감수성을 촉진하는 미토콘드리아 특이 항산화 효소가 풍부하다.

연구에서 연구진은 VAT macrophages가 SerpinB2를 높은 수준으로 발현한다는 사실을 발견했다. SerpinB2는 대식세포 대사에서의 역할이 그동안 거의 주목받지 못했던 단백질이다. Pitt 연구팀은 SerpinB2가 미토콘드리아 산화적 인산화(oxidative phosphorylation)를 조절하고, 항산화 물질인 글루타티온(glutathione) 생성을 통해 미토콘드리아에서 친(親)아폽토시스성(pro-apoptotic) cytochrome c의 방출을 막음으로써 대식세포 생존을 지지한다는 점을 확인했다.

이 결과는 일반적으로 염증이 면역 활성화와 연관되는 것과 달리, 이번 사례에서는 특정 면역세포 아형이 지방에서 염증을 상쇄했다는 점에서 놀라운 발견이었다. 이번 연구는 지방 대식세포가 조직 항상성, 대사성 염증(metabolic inflammation), 인슐린 저항성에서 수행하는 역할을 규명해온 기존 연구 흐름을 확장한다. 특히 내장지방에서 단핵구 유래 대식세포가 유도하는 염증이 인슐린 저항성과 인과적으로 연관됨을 밝혀온 바 있다. 또 다른 연구에서는 plasminogen activator inhibitor-1에 초점을 맞춰 그 억제가 고지방식이를 먹인 생쥐에서 인슐린 저항성을 완화하는 것으로 나타났지만, SerpinB2가 암호화하는 plasminogen activator inhibitor-2의 생리적 역할은 알려지지 않았다.

이를 조사하기 위해 연구팀은 식이 유발 비만과 인슐린 저항성 생쥐 모델, 그리고 사람의 내장지방 조직 샘플을 함께 분석했다. 그 결과 비만에서의 만성 염증이 사람과 생쥐 모두의 내장 지방조직 대식세포에서 SerpinB2 발현을 감소시켜 VAT macrophages의 감소로 이어진다는 점이 데이터로 확인됐다.

생쥐 모델에서 VAT 상주 대식세포를 선택적으로 고갈시키자 포도당 내성과 인슐린 저항성이 악화됐다. 반대로 이들 세포를 보호하는 방법을 적용했을 때는 대사 지표가 개선됐다. VAT 상주 대식세포 아형을 선택적으로 고갈시키는 것은 비만 생쥐에서 포도당 내성과 인슐린 저항성을 악화시켜, 인슐린 감수성을 촉진하는 데 있어 이 대식세포 아형의 중요성을 부각했다.

이 발견을 바탕으로 연구진은 이를 잠재적인 새로운 치료 전략으로 전환하기 위한 작업을 진행 중이다. 핵심은 SerpinB2 수치를 높여 상주 대식세포를 보호할 수 있는 저분자(small molecule)를 찾는 것이다. 연구팀은 이러한 작용을 달성할 수 있는 약물이 GLP-1 약물과 병용될 수 있으며, 특히 일부 환자에서 시간이 지나며 반응성이 감소하는 점을 고려할 때 의미가 있을 수 있다고 보고 있다.

사람에서도 재현된다면, SerpinB2 경로를 표적하거나 지방 상주 대식세포에서 글루타티온 생산을 강화하는 전략은 당뇨병 치료의 초점을 체중 감량만이 아니라 대사 항상성을 유지하는 면역세포 집단의 보존으로 전환할 수 있을 것이다.