蛋白质回收与遗传机制为逆转T细胞耗竭提供新路径

两项新研究分别揭示了两种不同的机制——一种涉及蛋白质回收，另一种涉及遗传转录因子——可以逆转T细胞耗竭，即免疫细胞在长期对抗癌症和慢性感染过程中陷入功能失调的状态。

加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的研究人员发现，蛋白质回收功能受损是T细胞耗竭的关键驱动因素。他们的研究成果发表在《Cell》期刊上，论文题为"Proteostasis sustains T-cell differentiation potential and tumor-infiltrating lymphocyte function"。研究表明，耗竭的T细胞失去了分解老旧和受损蛋白质的能力，导致错误折叠蛋白质的堆积。科学家发现，通过恢复特定的E3连接酶——NEURL3、RNF149和WSB1——可以逆转这一过程，这些酶负责标记废旧蛋白质以供分解。"当我们恢复特定的E3连接酶后，蛋白质堆积被清除，T细胞恢复了功能，在清除肿瘤方面表现更好，"该论文的第一作者、一位博士后研究员表示。该研究在小鼠身上进行，但研究人员指出，类似的策略可用于人类癌症的免疫治疗。这些发现可能还对其他疾病具有启示意义，一位合著者指出："我们认为这种蛋白质稳态的丧失与其他蛋白质聚集性疾病（如帕金森病和阿尔茨海默病）中神经元发生的情况相似。"

在另一条独立的研究方向上，来自索尔克生物研究所、北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心和加州大学圣地亚哥分校的科学家们确定了调控CD8"杀手"T细胞命运的遗传机制。这项发表在《Nature》上的研究揭示，仅关闭两个特定的转录因子——ZSCAN20和JDP2——就能重新激发耗竭T细胞的抗肿瘤能力。研究团队构建了一个CD8 T细胞状态的遗传图谱，详细描绘了这些细胞如何从高度活跃演变为严重功能受损。通过操控这些转录因子，研究人员证明，在不损害长期免疫记忆的情况下恢复肿瘤杀伤能力是可行的，这挑战了"免疫耗竭是长期免疫应答不可避免的结果"这一传统观念。研究人员设想利用这一遗传图谱来制造增强型免疫细胞，用于过继细胞转移（ACT）和CAR T细胞疗法。

第三项同样发表在《Nature》上的研究探讨了转录因子TCF1在T细胞耗竭中的作用。研究人员利用高效CRISPR敲入方法在小鼠模型中发现，虽然组成性过表达TCF1可以增加干细胞样T细胞池的规模，但TCF1不足以将更分化、终末耗竭的细胞逆转回干细胞样状态。这表明TCF1可以减缓干细胞样T细胞的分化，但无法主动使更耗竭的细胞亚群去分化。