Reciclagem de Proteínas e Mecanismos Genéticos Oferecem Novos Caminhos para Reverter a Exaustão de Células T
Dois estudos identificam disfunção na reciclagem de proteínas e os fatores de transcrição ZSCAN20/JDP2 como causadores da exaustão de células T, com E3 ligases e desativação genética oferecendo vias de reversão. Um terceiro estudo constata que o TCF1 é insuficiente para reverter células T terminalmente exaustas.
Dois novos estudos identificaram mecanismos distintos — um envolvendo a reciclagem de proteínas e o outro envolvendo fatores de transcrição genéticos — que podem reverter a exaustão de células T, um estado no qual as células imunológicas se tornam disfuncionais durante batalhas prolongadas contra o câncer e infecções crônicas.
Pesquisadores da Universidade da Califórnia, San Diego (UCSD) descobriram que a reciclagem prejudicada de proteínas é um fator-chave da exaustão de células T. Suas descobertas, publicadas na Cell em um artigo intitulado "Proteostasis sustains T-cell differentiation potential and tumor-infiltrating lymphocyte function", mostram que células T exaustas perdem a capacidade de desmontar proteínas velhas e danificadas, levando a um acúmulo de proteínas mal dobradas. Os cientistas descobriram que isso pode ser revertido restaurando enzimas E3 ligase específicas — NEURL3, RNF149 e WSB1 — que marcam proteínas desgastadas para degradação. "Quando restauramos E3 ligases específicas, o acúmulo foi eliminado, e as células T recuperaram sua função e trabalharam melhor na eliminação de tumores", disse um pós-doutorando e autor principal do artigo. O estudo foi conduzido em camundongos, mas os pesquisadores indicaram que estratégias semelhantes poderiam ser empregadas para tratamentos de imunoterapia no câncer humano. As descobertas também podem ter implicações para outras doenças, conforme observou um coautor: "Acreditamos que essa perda de proteostase se assemelha ao que ocorre nos neurônios em outras doenças de agregados proteicos, como Parkinson e Alzheimer."
Em uma linha de pesquisa separada, cientistas do Salk Institute for Biological Studies, do UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center e da UC San Diego identificaram mecanismos genéticos que regulam o destino das células T CD8 "killer". Publicada na Nature, a pesquisa revelou que a desativação de apenas dois fatores de transcrição específicos — ZSCAN20 e JDP2 — pode reacender as capacidades de combate a tumores de células T exaustas. A equipe construiu um atlas genético dos estados das células T CD8, delineando como essas células evoluem de altamente ativas para gravemente comprometidas. Ao manipular esses fatores de transcrição, os pesquisadores demonstraram que é viável restaurar as habilidades de eliminação de tumores sem comprometer a imunidade duradoura, desafiando a noção de que a exaustão imunológica é uma consequência inevitável do engajamento imunológico prolongado. Os pesquisadores vislumbram o uso deste atlas genético para criar células imunológicas aprimoradas para terapia de transferência adotiva de células (ACT) e terapia com células CAR T.
Um terceiro estudo, publicado na Nature, examinou o papel do fator de transcrição TCF1 na exaustão de células T. Utilizando uma metodologia de CRISPR knock-in de alta eficiência em modelos de camundongos, os pesquisadores descobriram que, embora a superexpressão constitutiva de TCF1 possa aumentar o tamanho do pool de células T semelhantes a células-tronco, o TCF1 é insuficiente para reverter células mais diferenciadas e terminalmente exaustas de volta a um estado semelhante ao de células-tronco. Isso indica que o TCF1 pode desacelerar a diferenciação de células T semelhantes a células-tronco, mas não consegue desdiferenciar ativamente subconjuntos mais exaustos.