Proteinrecycling und genetische Mechanismen: Neue Wege zur Umkehrung der T-Zell-Erschöpfung

Zwei neue Studien haben unterschiedliche Mechanismen identifiziert – einen, der das Proteinrecycling betrifft, und einen, der genetische Transkriptionsfaktoren umfasst – die eine Umkehrung der T-Zell-Erschöpfung ermöglichen können, einem Zustand, in dem Immunzellen bei langanhaltenden Auseinandersetzungen mit Krebs und chronischen Infektionen dysfunktional werden.

Forschende der University of California, San Diego (UCSD) entdeckten, dass ein gestörtes Proteinrecycling eine wesentliche Ursache der T-Zell-Erschöpfung ist. Ihre in Cell unter dem Titel „Proteostasis sustains T-cell differentiation potential and tumor-infiltrating lymphocyte function" veröffentlichten Ergebnisse zeigen, dass erschöpfte T-Zellen die Fähigkeit verlieren, alte und beschädigte Proteine abzubauen, was zu einer Ansammlung fehlgefalteter Proteine führt. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass dies durch die Wiederherstellung bestimmter E3-Ligase-Enzyme – NEURL3, RNF149 und WSB1 – rückgängig gemacht werden kann, da diese verbrauchte Proteine für den Abbau markieren. „Als wir die spezifischen E3-Ligasen wiederherstellten, löste sich die Ansammlung auf, und die T-Zellen gewannen ihre Funktion zurück und beseitigten Tumore besser", sagte ein Postdoktorand und Hauptautor der Studie. Die Untersuchung wurde an Mäusen durchgeführt, doch die Forschenden gaben an, dass ähnliche Strategien auch für Immuntherapien bei menschlichen Krebserkrankungen eingesetzt werden könnten. Die Erkenntnisse könnten zudem für andere Krankheiten relevant sein, wie ein Koautor anmerkte: „Wir glauben, dass dieser Verlust der Proteostase dem ähnelt, was in Neuronen bei anderen Proteinaggregationskrankheiten wie Parkinson und Alzheimer geschieht."

In einer separaten Forschungslinie identifizierten Wissenschaftler des Salk Institute for Biological Studies, des UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center und der UC San Diego genetische Mechanismen, die das Schicksal von CD8-„Killer"-T-Zellen regulieren. Die in Nature veröffentlichte Forschung zeigte, dass die Deaktivierung von nur zwei spezifischen Transkriptionsfaktoren – ZSCAN20 und JDP2 – die tumorabtötenden Fähigkeiten erschöpfter T-Zellen wieder entfachen kann. Das Team erstellte einen genetischen Atlas der CD8-T-Zell-Zustände, der darlegt, wie sich diese Zellen von hochaktiv bis stark beeinträchtigt entwickeln. Durch die Manipulation dieser Transkriptionsfaktoren demonstrierten die Forschenden, dass es möglich ist, die Fähigkeit zur Tumorabtötung wiederherzustellen, ohne die langanhaltende Immunität zu beeinträchtigen – eine Herausforderung der Annahme, dass immunologische Erschöpfung eine unvermeidliche Folge langanhaltender Immunaktivierung sei. Die Forschenden sehen die Möglichkeit, diesen genetischen Atlas zu nutzen, um verbesserte Immunzellen für den adoptiven Zelltransfer (ACT) und die CAR-T-Zell-Therapie zu entwickeln.

Eine dritte, ebenfalls in Nature veröffentlichte Studie untersuchte die Rolle des Transkriptionsfaktors TCF1 bei der T-Zell-Erschöpfung. Mittels einer hocheffizienten CRISPR-Knock-in-Methode in Mausmodellen fanden die Forschenden heraus, dass eine konstitutive TCF1-Überexpression zwar die Größe des stammzellähnlichen T-Zell-Pools vergrößern kann, TCF1 jedoch nicht ausreicht, um weiter differenzierte, terminal erschöpfte Zellen wieder in einen stammzellähnlichen Zustand zurückzuversetzen. Dies deutet darauf hin, dass TCF1 die Differenzierung stammzellähnlicher T-Zellen verlangsamen, nicht jedoch aktiver erschöpfte Subpopulationen dedifferenzieren kann.