新研究显示：TET2突变可增强癌症免疫治疗应答
发表于《Cancer Research》的研究显示，TET2突变驱动的克隆性造血（TET2-CH）可能使结直肠癌和黑色素瘤患者从免疫检查点阻断治疗中获得更高的临床获益几率，并与免疫细胞富集的肿瘤微环境相关。另有研究揭示SLAMF6作为T细胞“内在刹车”的新机制，以及儿童脑肿瘤通过脑脊液重塑免疫耐受的通路，为改进免疫治疗策略提供了线索。
TET2突变驱动的克隆性造血（clonal hematopoiesis）可能增强对癌症免疫治疗的应答；相关研究发表于《Cancer Research》。该研究探讨了TET2-CH在促进免疫检查点阻断治疗应答中的作用，并发现，在结直肠癌和黑色素瘤患者中，TET2-CH与免疫细胞富集的肿瘤微环境相关，且从免疫检查点阻断治疗中获得临床获益的几率更高。
在一项小鼠模型中，研究人员使造血系统Tet2失活，并在小鼠体侧植入同系侧腹肿瘤；结果发现，抗PD-1免疫检查点阻断治疗的疗效增强，而这一效应同时依赖髓系细胞和T细胞。从机制上看，Tet2缺失的T细胞更倾向于记忆状态，减少衰竭与调节性表型；与此同时，在PD-1阻断的作用下，髓系细胞的程序从免疫抑制转向共刺激。
这些发现提示，TET2-CH或可作为癌症免疫治疗应答增强的生物标志物。克隆性造血以某一血细胞克隆中出现体细胞突变为特征，在老龄人群中较为常见，并与未来白血病风险升高以及非血液系统疾病相关。在实体瘤中，克隆性造血的存在与更快的癌症进展和不良结局相关，但其在肿瘤免疫中的作用较为复杂。
蒙特利尔大学（Université de Montréal）的另一项研究鉴定出一种名为SLAMF6的分子，可能解释为何部分癌症免疫治疗随着时间推移会失效。研究团队将SLAMF6描述为T细胞的“内在刹车”，其可在T细胞表面被激活，而无需与肿瘤细胞结合。
研究者认为，SLAMF6可通过同型顺式相互作用（homotypic cis interactions）实现自我激活，即同一细胞上的SLAMF6分子彼此作用，从T细胞内部发出停止信号。在小鼠实验中，缺乏SLAMF6的T细胞在特定类型刺激后更为活跃。它们在CD3刺激下（无论是否伴随CD28）增殖更强，并产生更多细胞因子。
当将来自Slamf6缺失小鼠的OT-I CD8+ T细胞转移至带瘤小鼠体内时，与转移野生型T细胞相比，肿瘤生长下降。这些小鼠体内OT-I T细胞比例更高，且干扰素-γ和肿瘤坏死因子的产生更多。
研究团队开发了新的单克隆抗体，旨在阻止SLAMF6与自身结合。在FRET实验中，SLAMF6 mAb 21将能量转移降低约90%，mAb 23降低约80%。这些抗体同样显著增强了人T细胞的激活反应。
在接种E.G7肿瘤的小鼠中，与对照抗体相比，使用一种强效阻断抗体治疗可降低肿瘤生长。来自治疗组小鼠的肿瘤显示更多肿瘤浸润的OT-I T细胞，并且干扰素-γ和肿瘤坏死因子水平更高。阻断SLAMF6使平衡从TCF-1−TIM-3+细胞转向TCF-1+TIM-3−细胞，同时伴随PD-1、TOX、TIGIT、LAG-3和TIM-3等标志物的变化。
该研究还在MC-38肿瘤模型中探索了将SLAMF6阻断与PD-L1阻断联合应用。每种治疗均可降低肿瘤生长，而联合方案在该情境下产生最强效应。然而，在移植物抗宿主病模型中使用Slamf6缺失T细胞时，接受这些T细胞的小鼠生存期更短、体重下降更明显。
在儿童脑癌研究方面，一项发表于《Nature Genetics》的研究鉴定出一条新的免疫通路，可能带来毒性更低的治疗。剑桥的研究人员考察了三种儿童脑癌模型：室管膜瘤（ependymoma）、脉络丛癌（choroid plexus carcinoma）和髓母细胞瘤（medulloblastoma）。
研究团队发现了一条此前未知、存在于肿瘤外部的免疫通信通路。他们观察到，来自肿瘤的信号可通过脑脊液传播，抵达脑边界组织和颅骨骨髓；在那里，这些信号会重编程免疫细胞，“教育”它们不发起攻击，从而使肿瘤得以持续生长。
研究人员在上述三种模型中，使用抗体治疗阻断了肿瘤来源的信号。治疗促使免疫系统识别并攻击肿瘤，使肿瘤缩小并改善生存。该策略似乎副作用很少。
目前儿童脑癌的治疗选择包括手术、放疗和化疗，可能产生显著影响生活质量的长期副作用。免疫治疗具有前景，因为其往往较传统癌症治疗带来更少副作用，但迄今对脑癌的成功有限。主要障碍包括这些肿瘤的复杂性，以及药物难以跨越血脑屏障到达肿瘤。
Cancer Research UK和Little Princess Trust资助了这项儿童脑癌研究。下一步仍需进一步工作，以检验该方法对儿童是否安全有效。