Recyclage des protéines et mécanismes génétiques : de nouvelles voies pour inverser l'épuisement des lymphocytes T

Deux nouvelles études ont identifié des mécanismes distincts — l'un impliquant le recyclage des protéines et l'autre des facteurs de transcription génétiques — capables d'inverser l'épuisement des lymphocytes T, un état dans lequel les cellules immunitaires deviennent dysfonctionnelles lors de combats prolongés contre le cancer et les infections chroniques.

Des chercheurs de l'Université de Californie à San Diego (UCSD) ont découvert qu'un recyclage altéré des protéines est un moteur clé de l'épuisement des lymphocytes T. Leurs résultats, publiés dans Cell dans un article intitulé « Proteostasis sustains T-cell differentiation potential and tumor-infiltrating lymphocyte function », montrent que les lymphocytes T épuisés perdent la capacité de démanteler les protéines anciennes et endommagées, entraînant une accumulation de protéines mal repliées. Les scientifiques ont constaté que cela peut être inversé en restaurant des enzymes ligases E3 spécifiques — NEURL3, RNF149 et WSB1 — qui marquent les protéines usagées pour leur dégradation. « Lorsque nous avons restauré des ligases E3 spécifiques, l'accumulation a disparu, et les lymphocytes T ont retrouvé leur fonction et mieux éliminé les tumeurs », a déclaré un chercheur postdoctoral, auteur principal de l'article. L'étude a été menée chez la souris, mais les chercheurs ont indiqué que des stratégies similaires pourraient être employées pour les immunothérapies contre le cancer chez l'humain. Ces découvertes pourraient également avoir des implications pour d'autres maladies, comme l'a noté un co-auteur : « Nous pensons que cette perte de protéostasie ressemble à ce qui se produit dans les neurones dans d'autres maladies d'agrégation protéique comme Parkinson et Alzheimer. »

Dans une ligne de recherche distincte, des scientifiques du Salk Institute for Biological Studies, du UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center et de l'UC San Diego ont identifié des mécanismes génétiques qui régulent le destin des lymphocytes T CD8 « tueurs ». Publiée dans Nature, cette recherche a révélé que la désactivation de seulement deux facteurs de transcription spécifiques — ZSCAN20 et JDP2 — peut raviver les capacités antitumorales des lymphocytes T épuisés. L'équipe a construit un atlas génétique des états des lymphocytes T CD8, décrivant comment ces cellules évoluent d'un état hautement actif à un état gravement altéré. En manipulant ces facteurs de transcription, les chercheurs ont démontré qu'il est possible de restaurer les capacités antitumorales sans compromettre l'immunité durable, remettant en cause l'idée selon laquelle l'épuisement immunitaire est une conséquence inévitable d'un engagement immunitaire prolongé. Les chercheurs envisagent d'utiliser cet atlas génétique pour créer des cellules immunitaires améliorées destinées au transfert adoptif de cellules (ACT) et à la thérapie par cellules CAR T.

Une troisième étude, publiée dans Nature, a examiné le rôle du facteur de transcription TCF1 dans l'épuisement des lymphocytes T. À l'aide d'une méthodologie de knock-in CRISPR à haute efficacité dans des modèles murins, les chercheurs ont découvert que si la surexpression constitutive de TCF1 peut augmenter la taille du pool de lymphocytes T de type souche, TCF1 est insuffisant pour ramener les cellules plus différenciées et terminalement épuisées à un état souche. Cela indique que TCF1 peut ralentir la différenciation des lymphocytes T de type souche, mais ne peut pas activement dé-différencier les sous-populations plus épuisées.