CAR T细胞疗法在多发性骨髓瘤中瞄准BCMA及替代抗原
多发性骨髓瘤复发/难治患者已广泛采用靶向BCMA的CAR T、双特异性抗体及抗体-药物偶联物，但重复靶向BCMA的疗效可能受限。新数据表明，talquetamab为既往BCMA暴露患者提供替代方案，而同时靶向BCMA与CD19的双靶点CAR T及基于ADC的CAR-T“控制/清除”策略为提升疗效与安全性带来新方向。
复发/难治性多发性骨髓瘤患者目前可接受多种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的治疗，包括嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法、双特异性抗体以及抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADC）。但对BCMA的重复靶向可能疗效较差。GPRC5DxCD3靶向的双特异性抗体talquetamab（Talvey）为既往已接受过BCMA相关治疗的患者提供了替代选择。
MonumenTAL-1试验（NCT04634552）是一项最终促成talquetamab获批的1期临床试验（phase 1 trial）。入组患者既往治疗线数≥3线，且均接受过蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitors）、免疫调节剂（immunomodulatory agent）和抗CD38药物。研究探索了2种不同给药方案：0.4 mg/kg每周一次，以及0.8 mg/kg隔周一次。另有一小队列患者既往暴露于T细胞重定向治疗（T-cell redirection therapy）。这是一群接受过高度预处理的患者，中位既往治疗线数为5线。约33%患者使用过双特异性抗体，73%使用过CAR T，其中6%两者都用过。
总体缓解率（overall response rate）约为65%至70%。有意思的是，若看任何一款双特异性抗体，总体缓解率大多也在60%至70%之间。这提示，对于此前未接受过双特异性抗体治疗的人而言，作用机制可能比所靶向的抗原更为重要。0.4 mg/kg方案的中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为7.5个月，中位缓解持续时间（duration of response）为9.5个月；而0.8 mg/kg每2周一次方案的PFS为11.2个月，中位缓解持续时间约为1年半。既往T细胞重定向治疗人群的中位PFS明显更低，为7.7个月；其缓解持续时间为19.2个月，尽管该人群的总体缓解率略低。
在高危患者亚组中，总体缓解率看起来相当接近，唯一例外是存在髓外病变（extramedullary disease）的患者。从细胞遗传学风险来看，PFS差异并不明显。但髓外病变会带来影响。这似乎也是所有这些免疫疗法的共同特点：在髓外病变这一人群中，各项指标会明显下滑，尤其是PFS。缓解率或许仍“足够好”，但该人群的PFS似乎并不理想。
Dual-Targeted CAR T Approach
AZD0120是一种双靶点CAR T，针对2种抗原：首先是BCMA，这是在骨髓瘤中非常常见、也是通过CAR T及多种T细胞定向治疗最常被靶向的抗原；另一方面是CD19，在骨髓瘤中则少见得多。CD19通常在B细胞发育的大多数阶段表达，在部分骨髓瘤细胞及祖细胞（progenitor cells）亚群上的表达强度较低。将这2种抗原组合在同一款双靶点CAR T产品中的假设基础是：骨髓瘤往往具有显著的克隆异质性（clonally heterogeneous），此举旨在降低抗原阴性复发（antigen-negative relapses）的风险。此外，研究假设该策略可能在某种意义上靶向“骨髓瘤干细胞”，即骨髓瘤细胞的祖细胞。事实上，已有体外（in vitro）研究显示，该组合似乎能比任一单独的CAR T产品靶向更多骨髓瘤细胞。
该产品采用快速CAR制备技术。传统制造流程通常需要数周才能制备CAR T细胞，而该产品可实现快速周转，在少于3天内完成CAR T细胞的制造。DURGA-1 1b/2期研究（phase 1b/2 study）的初步结果显示其毒性与疗效表现良好。
Control Strategies for CAR-T Therapies
近年来，嵌合抗原受体T细胞治疗（chimeric antigen receptor T cell therapy）的进展已改变多发性骨髓瘤的治疗格局，但几乎所有患者最终仍会复发。染色体1q增益（chromosomal 1q gains）与更高的疾病进展风险及不良预后相关，这提示在晚期疾病中，针对染色体1编码抗原（如SLAMF7）的CAR-T靶向可能尤为重要。然而，新型CAR靶点会增加“靶向相关、肿瘤外（on-target, off-tumor）”毒性的风险，凸显对可控CAR-T系统的需求。
研究者系统评估了通过药物学及基于抗体的策略来调节CD19与SLAMF7定向CAR-T细胞。酪氨酸激酶抑制剂dasatinib可快速且可逆地抑制CAR-T的激活，作为一种高效的“开/关（on/off）”开关，但其局限在于也会抑制未经改造的T细胞。为克服这一问题，研究采用抗体依赖的细胞毒作用（antibody-dependent cell cytotoxicity）来抑制CAR-T细胞。然而，以fludarabine/cyclophosphamide为基础的预处理（conditioning）会显著耗竭NK细胞，从而限制患者体内通过抗体依赖机制清除CAR-T细胞的能力。此外，由于NK细胞表达SLAMF7，它们易受到SLAMF7 CAR-T细胞的同类相残性细胞毒作用（fratricidal cytotoxicity）影响，进一步削弱这种潜在的“关闭”机制。
为绕开对免疫效应细胞的依赖，研究开发了一种利用抗体-药物偶联物的新策略。BCMA靶向的抗体-药物偶联物belantamab-mafodotin可选择性清除共表达BCMA的CAR-T细胞，而不影响未经改造的T细胞。这些发现提示，抗体-药物偶联物可作为CAR-T疗法一种强有力、且不依赖效应细胞的安全机制，可能在未来临床应用中提升CAR-T的可控性与安全性。