癌症免疫疗法耐药机制揭示：细胞应激与衰老通路双重作用
研究揭示治疗诱导的衰老癌细胞和整合应激反应通路在癌症免疫疗法耐药中发挥双重作用。ATF4-LCN2轴通过促进免疫抑制性巨噬细胞来抑制抗肿瘤免疫，而衰老细胞既能增强也能抑制免疫反应。这些发现为改善免疫疗法疗效提供了新靶点。
癌症免疫疗法显著改善了患者预后，特别是与化疗、放疗和靶向治疗等传统治疗联合使用时，但耐药机制仍然限制了其疗效。新研究揭示，治疗诱导的衰老癌细胞和整合应激反应通路在促进免疫逃逸和治疗耐药中发挥关键作用，代表了优化联合治疗策略的主要挑战。
传统治疗后，一部分癌细胞可以进入衰老状态，停止增殖但保持代谢活性并在组织中持续存在。这种治疗诱导的衰老癌细胞以相反的方式显著影响抗肿瘤免疫反应——它们可以通过呈现新抗原和激活先天免疫通路来增强肿瘤免疫原性，但也能促进T细胞免疫逃逸和治疗耐药，最终导致免疫抑制性肿瘤微环境。治疗诱导的衰老癌细胞的这种双重作用是免疫疗法疗效的关键决定因素，使其精确调控成为主要挑战。
同时，癌细胞激活整合应激反应以适应应激并抵抗治疗。ISR信号汇聚于激活转录因子4，该因子控制参与代谢适应、生存和生长的细胞内在转录程序。研究表明，ATF4缺失通过增强T细胞依赖性抗癌免疫反应，在免疫健全小鼠中显著减少肿瘤进展，但在免疫缺陷小鼠中无此效果。
对ATF4调控基因的无偏遗传筛选确定脂质运载蛋白2是主要的ATF4依赖性效应因子，通过促进免疫抑制性间质巨噬细胞浸润来损害抗肿瘤免疫。LCN2在临床前小鼠模型中促进T细胞排斥和免疫逃逸，并与肺腺癌和胰腺腺癌患者中T细胞浸润减少相关。抗LCN2抗体在侵袭性实体瘤小鼠模型中促进强大的抗肿瘤T细胞反应。
研究表明，ATF4-LCN2轴在抑制抗癌免疫中具有细胞外在作用，可能为靶向LCN2的免疫疗法方法铺平道路。免疫检查点抑制剂改变了抗癌治疗，并成为多种癌症的一线治疗，但许多实体瘤对标准免疫检查点抑制剂无反应。因此，更好地理解免疫检查点抑制剂难治性癌症免疫逃逸的机制对于改善抗癌治疗至关重要。
实体瘤逐渐重塑其周围的肿瘤微环境，产生影响TME内细胞适应性和特征的特征，如缺氧、营养缺乏和废物积累。作为回应，癌细胞激活ISR，这是一种进化上保守的细胞防御系统，由多种应激源触发，包括错误折叠蛋白、氨基酸饥饿和线粒体功能障碍。ISR激活的核心驱动因素是eIF2α的磷酸化，这减少了整体翻译，同时选择性地促进ATF4的翻译。
ISR及其主要转录效应因子ATF4正在成为响应肿瘤发生过程中多种内在应激源并促进治疗耐药的关键参与者。尽管这些TME特征也深刻影响抗肿瘤免疫，但ISR和ATF4轴在此过程中的癌细胞外在贡献仍然主要未知。大多数研究ATF4在癌细胞中作用的研究都是在体外或免疫缺陷动物中进行的，因此其在肿瘤发生过程中适应和抵抗宿主免疫反应的潜在作用尚未确定。
新兴治疗方法旨在减轻治疗诱导的衰老癌细胞驱动的免疫抑制，并提高基于免疫疗法的联合方案的整体疗效。治疗诱导的衰老癌细胞和ISR-ATF4-LCN2通路的双重调节功能突显了肿瘤-免疫相互作用的复杂性，以及克服免疫疗法耐药需要多方面策略的必要性。