El reciclaje de proteínas y los mecanismos genéticos ofrecen nuevas vías para revertir el agotamiento de los linfocitos T
Dos estudios identifican la disfunción del reciclaje de proteínas y los factores de transcripción ZSCAN20/JDP2 como impulsores del agotamiento de los linfocitos T, y señalan que las ligasas E3 y la desactivación génica ofrecen vías de reversión. Un tercer estudio concluye que TCF1 es insuficiente para revertir los linfocitos T terminalmente agotados.
Dos nuevos estudios han identificado mecanismos distintos —uno relacionado con el reciclaje de proteínas y otro con factores de transcripción genéticos— que pueden revertir el agotamiento de los linfocitos T, un estado en el que las células inmunitarias se vuelven disfuncionales durante batallas prolongadas contra el cáncer y las infecciones crónicas.
Investigadores de la Universidad de California en San Diego (UCSD) descubrieron que el deterioro del reciclaje de proteínas es un factor clave del agotamiento de los linfocitos T. Sus hallazgos, publicados en Cell en un artículo titulado "Proteostasis sustains T-cell differentiation potential and tumor-infiltrating lymphocyte function", muestran que los linfocitos T agotados pierden la capacidad de desmantelar proteínas viejas y dañadas, lo que provoca una acumulación de proteínas mal plegadas. Los científicos descubrieron que esto puede revertirse restaurando enzimas específicas llamadas ligasas E3 —NEURL3, RNF149 y WSB1—, que marcan las proteínas desgastadas para su degradación. "Cuando restauramos ligasas E3 específicas, la acumulación desapareció y los linfocitos T recuperaron su función y trabajaron mejor para eliminar tumores", señaló un becario postdoctoral y autor principal del artículo. El estudio se realizó en ratones, pero los investigadores indicaron que podrían emplearse estrategias similares para tratamientos de inmunoterapia en el cáncer humano. Los hallazgos también podrían tener implicaciones para otras enfermedades, como señaló un coautor: "Creemos que esta pérdida de proteostasis se asemeja a lo que ocurre en las neuronas en otras enfermedades con agregados proteicos, como el Parkinson y el Alzheimer".
En una línea de investigación independiente, científicos del Instituto Salk de Estudios Biológicos, el Centro Oncológico Integral Lineberger de la UNC y la UC San Diego identificaron mecanismos genéticos que regulan el destino de los linfocitos T CD8 "asesinos". Publicada en Nature, la investigación reveló que la desactivación de solo dos factores de transcripción específicos —ZSCAN20 y JDP2— puede reavivar las capacidades de lucha antitumoral de los linfocitos T agotados. El equipo construyó un atlas genético de los estados de los linfocitos T CD8, delineando cómo estas células evolucionan desde un estado altamente activo hasta uno gravemente deteriorado. Al manipular estos factores de transcripción, los investigadores demostraron que es factible restaurar la capacidad de destrucción tumoral sin comprometer la inmunidad duradera, lo que cuestiona la noción de que el agotamiento inmunitario es una consecuencia inevitable de la activación inmunitaria prolongada. Los investigadores prevén utilizar este atlas genético para crear células inmunitarias mejoradas para la transferencia adoptiva de células (ACT) y la terapia con células CAR T.
Un tercer estudio, publicado en Nature, examinó el papel del factor de transcripción TCF1 en el agotamiento de los linfocitos T. Mediante una metodología de CRISPR knock-in de alta eficiencia en modelos de ratón, los investigadores descubrieron que, si bien la sobreexpresión constitutiva de TCF1 puede aumentar el tamaño del grupo de linfocitos T similares a células madre, TCF1 es insuficiente para revertir células más diferenciadas y terminalmente agotadas a un estado similar al de células madre. Esto indica que TCF1 puede retrasar la diferenciación de los linfocitos T similares a células madre, pero no puede desdiferenciar activamente los subconjuntos más agotados.