단백질 재활용 및 유전 메커니즘, T세포 소진 역전의 새로운 길 제시

두 편의 새로운 연구가 T세포 소진(T-cell exhaustion)을 역전시킬 수 있는 서로 다른 메커니즘—하나는 단백질 재활용, 다른 하나는 유전적 전사인자(transcription factor)와 관련된 것—을 규명했다. T세포 소진은 면역세포가 암 및 만성 감염과의 장기간 싸움에서 기능 장애를 일으키는 상태를 말한다.

캘리포니아대학교 샌디에이고(UCSD) 연구진은 단백질 재활용 장애가 T세포 소진의 핵심 원인임을 발견했다. Cell에 "단백질 항상성(Proteostasis)이 T세포 분화 잠재력과 종양침윤림프구 기능을 유지한다"는 제목으로 게재된 이 연구 결과에 따르면, 소진된 T세포는 오래되고 손상된 단백질을 분해하는 능력을 상실하여 잘못 접힌 단백질이 축적된다. 연구진은 특정 E3 리가제 효소(E3 ligase)—NEURL3, RNF149, WSB1—를 복원함으로써 이 현상을 역전시킬 수 있음을 발견했다. 이 효소들은 노화된 단백질에 분해를 위한 표지를 붙이는 역할을 한다. "특정 E3 리가제를 복원하자 단백질 축적이 사라지고 T세포가 기능을 되찾아 종양 제거 능력이 향상되었습니다"라고 해당 논문의 제1저자이자 박사후연구원이 말했다. 이 연구는 생쥐를 대상으로 진행되었지만, 연구진은 유사한 전략이 인간 암에서의 면역치료에도 적용될 수 있다고 밝혔다. 또한 이 발견은 다른 질환에도 시사점을 줄 수 있다고 공동 저자는 언급했다: "이러한 단백질 항상성 상실은 파킨슨병이나 알츠하이머병 같은 다른 단백질 응집 질환에서 뉴런에 일어나는 현상과 유사하다고 생각합니다."

별도의 연구 라인에서, 솔크 생물학 연구소(Salk Institute for Biological Studies), UNC 라인버거 종합암센터(UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center), UC 샌디에이고의 과학자들은 CD8 '살해' T세포의 운명을 조절하는 유전적 메커니즘을 규명했다. Nature에 게재된 이 연구는 두 가지 특정 전사인자—ZSCAN20과 JDP2—를 비활성화하는 것만으로도 소진된 T세포의 종양 공격 능력을 되살릴 수 있음을 밝혀냈다. 연구팀은 CD8 T세포 상태의 유전자 지도(genetic atlas)를 구축하여, 이 세포들이 고활성 상태에서 심각한 기능 장애 상태로 진화하는 과정을 상세히 기술했다. 연구진은 이러한 전사인자를 조작함으로써 장기 면역력을 손상시키지 않으면서 종양 살상 능력을 복원하는 것이 가능함을 입증했으며, 이는 면역 소진이 장기간 면역 활성화의 불가피한 결과라는 기존 관념에 도전하는 결과다. 연구진은 이 유전자 지도를 활용하여 채택세포전달(ACT) 및 CAR T세포 치료법을 위한 강화된 면역세포를 만들어낼 수 있을 것으로 전망했다.

Nature에 게재된 세 번째 연구는 T세포 소진에서 전사인자 TCF1의 역할을 조사했다. 생쥐 모델에서 고효율 CRISPR knock-in 방법론을 사용한 결과, 연구진은 지속적인 TCF1 과발현이 줄기세포 유사 T세포 풀(pool)의 크기를 증가시킬 수는 있지만, TCF1만으로는 더 분화된 말기 소진 세포를 줄기세포 유사 상태로 되돌리기에 충분하지 않다는 사실을 발견했다. 이는 TCF1이 줄기세포 유사 T세포의 분화를 늦출 수는 있지만, 더 소진된 하위 집단을 적극적으로 역분화(de-differentiate)시킬 수는 없음을 시사한다.