タンパク質リサイクルと遺伝子メカニズム、T細胞疲弊を回復する新たな道を開く

新たに発表された2つの研究により、T細胞疲弊（免疫細胞が癌や慢性感染症との長期にわたる闘いの中で機能不全に陥る状態）を回復させる2つの異なるメカニズム——タンパク質リサイクルに関わるものと遺伝子転写因子に関わるもの——が特定された。

カリフォルニア大学サンディエゴ校（UCSD）の研究者らは、タンパク質リサイクルの障害がT細胞疲弊の主要な原因であることを発見した。Cell誌に「Proteostasis sustains T-cell differentiation potential and tumor-infiltrating lymphocyte function」と題して掲載されたこの研究結果によると、疲弊したT細胞は古いタンパク質や損傷したタンパク質を分解する能力を失い、その結果、誤って折りたたまれたタンパク質が蓄積するという。科学者らは、この状態が特定のE3リガーゼ酵素——NEURL3、RNF149、WSB1——を回復させることで改善可能であることを見出した。これらの酵素は、老朽化したタンパク質に分解のための標識を付ける働きを持つ。「特定のE3リガーゼを回復させると、蓄積が解消され、T細胞は機能を取り戻し、腫瘍を除去する能力が向上しました」と、論文の筆頭著者である博士研究員は述べている。この研究はマウスで実施されたが、研究者らは同様の戦略がヒトの癌における免疫療法にも応用できる可能性があると示唆している。また、この知見は他の疾患にも応用できる可能性があり、共著者の一人は「このプロテオスタシス（タンパク質恒常性）の喪失は、パーキンソン病やアルツハイマー病などの他のタンパク質凝集体疾患においてニューロンで生じる現象に類似していると考えています」と述べている。

別の研究系統では、ソーク生物学研究所、UNC Lineberger総合癌センター、UCサンディエゴの科学者らが、CD8「キラー」T細胞の運命を制御する遺伝子メカニズムを特定した。Nature誌に掲載されたこの研究では、ZSCAN20とJDP2という2つの特定の転写因子を不活性化するだけで、疲弊したT細胞の腫瘍と戦う能力を再活性化できることが明らかになった。研究チームはCD8 T細胞の状態に関する遺伝子アトラスを構築し、これらの細胞が高度に活性化された状態から重度に機能障害を起こした状態へとどのように変化するかを明らかにした。これらの転写因子を操作することで、長期的な免疫を損なうことなく腫瘍殺傷能力を回復させることが可能であることを実証し、免疫疲弊が長期にわたる免疫応答の不可避的な結果であるという従来の考え方に挑戦した。研究者らは、この遺伝子アトラスを活用して、養子細胞移入（ACT）療法やCAR T細胞療法のための強化された免疫細胞を作製することを構想している。

さらに別の研究がNature誌に掲載され、T細胞疲弊における転写因子TCF1の役割を検証した。マウスモデルにおいて高効率のCRISPRノックイン法を用いた結果、恒常的なTCF1の過剰発現は幹細胞様T細胞プールのサイズを増加させるものの、TCF1だけではより分化が進んだ終末疲弊細胞を幹細胞様状態に戻すには不十分であることが判明した。これは、TCF1が幹細胞様T細胞の分化を遅らせることはできても、より疲弊が進んだサブセットを積極的に脱分化させることはできないことを示している。