KRAS突变亚型呈现不同免疫反应，为个体化癌症治疗提供指引
一项新研究发现，不同KRAS突变类型可塑造不同的肿瘤生态系统并引发差异化的免疫反应，从而影响临床结局。该结果提示，按KRAS突变类型组合使用突变特异性抑制剂与免疫检查点抑制剂，或可实现更精准的个体化治疗。
KRAS是所有人类癌症中最常发生突变的致癌基因。尽管长期以来人们认为不同KRAS突变会产生相同的致癌驱动效应，但UT Southwestern Medical Center研究人员领导的一项新研究表明，不同KRAS突变类型会以不同方式影响癌细胞与免疫细胞的相互作用，从而显著改变恶性细胞的行为。相关发现发表于《Science Translational Medicine》，有望推动基于KRAS突变类型的个体化治疗。
在肺腺癌——最常见的肺癌类型——患者中，多达三分之一存在KRAS突变，被认为与肿瘤发生与生长有关。在这部分患者中，约41%属于G12C突变，而17%属于另一种称为G12D的突变类型。过去常认为这些突变以相同方式驱动癌症，使细胞发生恶性转化、增殖并存活。然而，与G12D肿瘤相比，G12C肿瘤对一类称为免疫检查点抑制剂的抗癌药物反应往往更好。这种差异的原因此前尚未得到充分解释。
研究人员在携带这些突变的小鼠中开展研究。携带G12D突变的小鼠，其癌症发生并进展的速度明显快于携带G12C突变的小鼠。G12D突变小鼠的生存时间也显著更短。研究人员回顾了大型癌症患者数据库并发现类似情况：携带G12D突变者往往在更早的年龄被诊断，提示其肿瘤生长更快。
当研究人员更深入地观察肿瘤时，他们发现，在携带G12C突变的小鼠中，与炎症和免疫活性相关的基因更为活跃。这些肿瘤中含有更多免疫细胞，包括已知可对抗癌症的淋巴细胞和细胞毒性T细胞，并且含有更多PDL1——免疫检查点抑制剂所靶向的分子。它们还产生更多抗原（antigen），即向免疫系统发出信号的分子。
研究人员测试了针对不同突变类型的药物效应。尽管所有小鼠在治疗初期均有反应，但携带G12D突变的小鼠较携带G12C突变者更快复发。不过，当携带G12D突变的小鼠接受G12D靶向药物治疗时，其肿瘤显示抗原呈递和PDL1产生增加，且包含更多免疫细胞，与G12C肿瘤中观察到的情况相似。当研究人员在G12D抑制药物基础上再给予免疫检查点抑制剂时，许多小鼠获得完全缓解，意味着肿瘤被彻底清除。
这些发现提示，KRAS突变类型至关重要，会以不同方式影响癌细胞行为以及这些癌症的免疫活性。明确患者的具体KRAS突变，有望制定纳入突变特异性抑制剂与免疫检查点抑制剂的个体化治疗方案，从而改善预后。
本研究由Cancer Prevention and Research Institute of Texas（CPRIT Scholar Award RR160080）、National Institutes of Health（NIH）（R01CA289500、R01CA276058）、National Cancer Institute（NCI）UT Southwestern-MD Anderson Cancer Center Specialized Program of Research Excellence（SPORE）（5P50CA070907）、American Cancer Society Research Scholar Award（RSG-22-051-01-IBCD）、Forbeck Foundation以及NCI Cancer Center Support Grant（P30CA142543）资助。