Los subtipos de mutación de KRAS muestran respuestas inmunes distintas y orientan el tratamiento oncológico personalizado
Una nueva investigación muestra que distintos tipos de mutación de KRAS generan ecosistemas tumorales diferenciados, con respuestas inmunitarias y desenlaces clínicos variables. Estos datos podrían impulsar estrategias personalizadas que combinen inhibidores específicos de la mutación con inmunoterapia.
KRAS es el oncogén mutado con mayor frecuencia en todos los cánceres humanos. Aunque durante mucho tiempo se pensó que distintas mutaciones de KRAS ejercían los mismos efectos impulsores del cáncer, un nuevo estudio dirigido por investigadores de UT Southwestern Medical Center sugiere que diferentes tipos de mutación de KRAS pueden influir de manera diversa en cómo las células cancerosas interactúan con las células inmunitarias, afectando de forma significativa el comportamiento de las células malignas. Los hallazgos, publicados en Science Translational Medicine, podrían conducir a terapias personalizadas basadas en el tipo de mutación de KRAS.
Hasta un tercio de los pacientes con adenocarcinoma de pulmón, la forma más común de cáncer de pulmón, presentan mutaciones de KRAS que se considera que son responsables del desarrollo y crecimiento del tumor. Aproximadamente el 41% de este grupo tiene un tipo de mutación conocida como G12C, mientras que el 17% presenta un tipo diferente conocida como G12D. A menudo se asumía que estas mutaciones impulsaban el cáncer de las mismas maneras, fomentando que las células se volvieran malignas, proliferaran y sobrevivieran. Sin embargo, los tumores con G12C tienden a responder mejor que los que presentan G12D a una clase de fármacos oncológicos conocidos como inhibidores de puntos de control inmunitario. El motivo de esta discrepancia no se había comprendido por completo.
Los investigadores trabajaron con ratones portadores de estas mutaciones. El cáncer en aquellos con la mutación G12D se desarrolló y progresó de manera significativamente más rápida que en los que tenían la mutación G12C. Los ratones con la mutación G12D también sobrevivieron durante un tiempo significativamente más corto. Los investigadores revisaron grandes bases de datos de pacientes con cáncer y encontraron un escenario similar: quienes tenían la mutación G12D tendían a ser diagnosticados a una edad más temprana, lo que sugiere que sus tumores crecen con mayor rapidez.
Cuando los investigadores examinaron más de cerca los tumores, observaron que los genes asociados con la inflamación y la actividad inmunitaria estaban más activos en los ratones portadores de la mutación G12C. Estos tumores albergaban más células inmunitarias, incluidos linfocitos y células T citotóxicas conocidas por combatir el cáncer, así como más PDL1, la molécula a la que se dirigen los inhibidores de puntos de control inmunitario. También producían más antígenos, moléculas que señalan al sistema inmunitario.
Los investigadores evaluaron los efectos de fármacos dirigidos a cada tipo de mutación. Aunque todos los ratones respondieron inicialmente a estas terapias, los que tenían la mutación G12D recayeron más rápido que los que tenían la mutación G12C. Sin embargo, cuando los ratones con la mutación G12D fueron tratados con un fármaco dirigido a G12D, sus tumores mostraron un aumento de la presentación de antígenos y de la producción de PDL1, y contenían más células inmunitarias, de forma similar a lo observado en los tumores G12C. Cuando los investigadores administraron un inhibidor de puntos de control inmunitario además del fármaco inhibidor de G12D, muchos de los ratones presentaron una respuesta completa, lo que significa que sus tumores fueron erradicados por completo.
Estos hallazgos sugieren que el tipo de mutación de KRAS importa, ya que afecta el comportamiento de las células cancerosas y la actividad inmunitaria de estos cánceres de diferentes maneras. Conocer la mutación específica de KRAS de un paciente podría conducir a planes de tratamiento personalizados que incorporen inhibidores específicos de la mutación e inhibidores de puntos de control inmunitario, mejorando el pronóstico.
El estudio fue financiado mediante subvenciones del Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT Scholar Award RR160080), los National Institutes of Health (NIH) (R01CA289500, R01CA276058), el National Cancer Institute (NCI) UT Southwestern-MD Anderson Cancer Center Specialized Program of Research Excellence (SPORE) (5P50CA070907), el American Cancer Society Research Scholar Award (RSG-22-051-01-IBCD), la Forbeck Foundation y la NCI Cancer Center Support Grant (P30CA142543).