KRAS 변이 아형, 면역 반응 뚜렷한 차이 보여…맞춤형 암 치료 길 연다
새 연구에 따르면 KRAS 변이 유형에 따라 종양 미세환경과 면역 반응이 뚜렷이 달라지며, 이는 임상 반응과 예후 차이로 이어질 수 있다. 변이 특이적 억제제와 면역관문억제제를 병용하는 맞춤형 전략이 특히 G12D 변이 종양에서 치료 효과를 높일 가능성이 제시됐다.
KRAS는 모든 인간 암에서 가장 흔히 변이되는 종양유전자(oncogene)다. 서로 다른 KRAS 변이는 오랫동안 동일한 암 유발 효과를 낸다고 여겨져 왔지만, UT Southwestern Medical Center 연구진이 주도한 새로운 연구는 KRAS 변이 유형에 따라 암세포가 면역세포와 상호작용하는 방식이 달라질 수 있으며, 그 결과 악성 세포의 행동이 크게 달라질 수 있음을 시사한다. Science Translational Medicine에 게재된 이번 결과는 KRAS 변이 유형에 기반한 맞춤형 치료로 이어질 수 있다.
폐암의 가장 흔한 형태인 폐선암 환자의 최대 3분의 1에서 KRAS 변이가 발견되며, 이는 종양의 발생과 성장에 책임이 있는 것으로 여겨진다. 이들 가운데 약 41%는 G12C로 알려진 변이 유형을, 17%는 G12D로 알려진 다른 변이 유형을 가진다. 이러한 변이는 종종 세포가 악성화하고 증식하며 생존하도록 유도하는 등 동일한 방식으로 암을 유발한다고 가정돼 왔다. 그러나 G12C를 가진 종양은 G12D를 가진 종양보다 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitors)로 알려진 암 치료 약물 계열에 더 잘 반응하는 경향이 있다. 이러한 차이가 나타나는 이유는 완전히 규명되지 않았다.
연구진은 이러한 변이를 가진 생쥐 모델로 연구를 수행했다. G12D 변이를 가진 개체에서의 암은 G12C 변이를 가진 개체보다 훨씬 더 빠르게 발생하고 진행했다. G12D 변이를 가진 생쥐는 생존 기간도 유의하게 더 짧았다. 연구진이 암 환자 대규모 데이터베이스를 검토한 결과에서도 유사한 양상이 관찰됐다. G12D 변이를 가진 환자는 더 이른 연령에 진단되는 경향이 있었는데, 이는 종양이 더 빠르게 성장함을 시사한다.
연구진이 종양을 더 면밀히 분석한 결과, G12C 변이를 가진 생쥐에서 염증 및 면역 활성과 연관된 유전자들이 더 활발하게 발현되는 것이 확인됐다. 이들 종양에는 림프구와 암과 싸우는 것으로 알려진 세포독성 T 세포를 포함해 더 많은 면역세포가 존재했으며, 면역관문억제제의 표적 분자인 PDL1도 더 많았다. 또한 면역계에 신호를 보내는 분자인 항원(antigens) 생산도 더 많았다.
연구진은 각 변이 유형을 표적하는 약물의 효과를 시험했다. 모든 생쥐가 초기에는 이러한 치료에 반응했지만, G12D 변이를 가진 개체는 G12C 변이를 가진 개체보다 더 빨리 재발했다. 그러나 G12D 변이를 가진 생쥐를 G12D를 표적하는 약물로 치료했을 때, 종양은 G12C 종양에서 관찰된 것과 유사하게 항원 제시가 증가하고 PDL1 생성이 늘었으며, 더 많은 면역세포를 포함하게 됐다. 이어 연구진이 G12D 억제 약물에 더해 면역관문억제제를 투여하자, 많은 생쥐에서 완전 반응(complete response)이 나타났는데 이는 종양이 완전히 제거됐음을 의미한다.
이번 결과는 KRAS 변이 유형이 중요하며, 변이 유형에 따라 암세포의 행동과 이들 암의 면역 활성에 서로 다른 방식으로 영향을 미친다는 점을 시사한다. 환자의 특정 KRAS 변이를 파악하면 예후를 개선하는 변이 특이적 억제제와 면역관문억제제를 포함한 맞춤형 치료 계획으로 이어질 수 있다.
이번 연구는 Cancer Prevention and Research Institute of Texas(CPRIT Scholar Award RR160080), National Institutes of Health(NIH)(R01CA289500, R01CA276058), National Cancer Institute(NCI) UT Southwestern-MD Anderson Cancer Center Specialized Program of Research Excellence(SPORE)(5P50CA070907), American Cancer Society Research Scholar Award(RSG-22-051-01-IBCD), Forbeck Foundation, NCI Cancer Center Support Grant(P30CA142543)의 지원을 받아 수행됐다.