Les sous-types de mutations de KRAS déclenchent des réponses immunitaires distinctes et orientent les traitements anticancéreux personnalisés
Une étude montre que les mutations KRAS G12C et G12D façonnent des microenvironnements tumoraux différents, avec des réponses immunitaires et des issues cliniques distinctes. Ces résultats soutiennent des stratégies personnalisées combinant des inhibiteurs spécifiques de la mutation et des inhibiteurs des points de contrôle immunitaires.
KRAS est l’oncogène le plus fréquemment muté dans l’ensemble des cancers humains. Bien que l’on ait longtemps pensé que les différentes mutations de KRAS exerçaient les mêmes effets oncogènes, une nouvelle étude dirigée par des chercheurs de l’UT Southwestern Medical Center suggère que les différents types de mutations de KRAS peuvent influencer de façon variable la manière dont les cellules cancéreuses interagissent avec les cellules immunitaires, modifiant de façon significative le comportement des cellules malignes. Ces résultats, publiés dans Science Translational Medicine, pourraient ouvrir la voie à des thérapies personnalisées fondées sur le type de mutation de KRAS.
Jusqu’à un tiers des patients atteints d’adénocarcinome pulmonaire, la forme la plus fréquente de cancer du poumon, présentent des mutations de KRAS, considérées comme responsables du développement et de la croissance tumorale. Environ 41 % de ce groupe présente un type de mutation appelé G12C, tandis que 17 % ont un autre type, appelé G12D. On supposait souvent que ces mutations favorisaient le cancer de la même manière, en incitant les cellules à devenir malignes, à proliférer et à survivre. Pourtant, les tumeurs porteuses de G12C ont tendance à mieux répondre que celles porteuses de G12D à une classe de médicaments anticancéreux appelée inhibiteurs des points de contrôle immunitaires. La raison de cette divergence n’avait pas été entièrement comprise.
Les chercheurs ont travaillé avec des souris porteuses de ces mutations. Chez celles présentant la mutation G12D, le cancer est apparu et a progressé significativement plus rapidement que chez celles présentant la mutation G12C. Les souris porteuses de la mutation G12D ont également survécu significativement moins longtemps. Les chercheurs ont examiné de vastes bases de données de patients atteints de cancer et ont observé un scénario similaire : les personnes porteuses de la mutation G12D avaient tendance à être diagnostiquées plus tôt dans la vie, ce qui suggère que leurs tumeurs se développent plus rapidement.
En examinant de plus près les tumeurs, les chercheurs ont constaté que les gènes associés à l’inflammation et à l’activité immunitaire étaient plus actifs chez les souris porteuses de la mutation G12C. Ces tumeurs renfermaient davantage de cellules immunitaires, notamment des lymphocytes et des lymphocytes T cytotoxiques connus pour combattre le cancer, ainsi qu’une plus grande quantité de PDL1, la molécule ciblée par les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires. Elles produisaient aussi davantage d’antigènes, des molécules qui signalent au système immunitaire.
Les chercheurs ont testé les effets de médicaments ciblant chaque type de mutation. Bien que toutes les souris aient initialement répondu à ces traitements, celles porteuses de la mutation G12D ont rechuté plus rapidement que celles porteuses de la mutation G12C. Toutefois, lorsque les souris présentant la mutation G12D ont été traitées par un médicament ciblant G12D, leurs tumeurs ont montré une augmentation de la présentation d’antigènes et de la production de PDL1, et contenaient davantage de cellules immunitaires, de façon similaire à ce qui était observé dans les tumeurs G12C. Lorsque les chercheurs ont administré un inhibiteur des points de contrôle immunitaires en plus du médicament inhibant G12D, un grand nombre de souris ont présenté une réponse complète, ce qui signifie que leurs tumeurs ont été totalement éradiquées.
Ces résultats suggèrent que le type de mutation de KRAS est déterminant, influençant de différentes manières le comportement des cellules cancéreuses et l’activité immunitaire de ces cancers. Connaître la mutation spécifique de KRAS d’un patient pourrait permettre d’élaborer des plans de traitement personnalisés intégrant des inhibiteurs spécifiques de la mutation et des inhibiteurs des points de contrôle immunitaires afin d’améliorer le pronostic.
L’étude a été financée par des subventions du Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT Scholar Award RR160080), des National Institutes of Health (NIH) (R01CA289500, R01CA276058), du National Cancer Institute (NCI) UT Southwestern-MD Anderson Cancer Center Specialized Program of Research Excellence (SPORE) (5P50CA070907), de l’American Cancer Society Research Scholar Award (RSG-22-051-01-IBCD), de la Forbeck Foundation et de la subvention NCI Cancer Center Support Grant (P30CA142543).