KRAS変異サブタイプで免疫応答に差、個別化がん治療の指針に
新たな研究により、KRAS変異のタイプによって腫瘍の生態系が異なり、免疫応答にも差が生じることが示された。変異特異的阻害薬と免疫チェックポイント阻害薬を組み合わせた個別化治療戦略の可能性が示唆される。
KRASは、あらゆるヒトがんで最も高頻度に変異するがん遺伝子（oncogene）である。KRASのさまざまな変異は長らく同じようにがんを駆動すると考えられてきたが、UT Southwestern Medical Centerの研究者らが主導した新たな研究は、KRAS変異のタイプによって、がん細胞が免疫細胞と相互作用する様式に違いが生じ、その結果、悪性細胞の挙動が大きく左右され得ることを示唆している。Science Translational Medicineに掲載された本研究の知見は、KRAS変異タイプに基づく個別化治療につながる可能性がある。
肺がんで最も一般的な病型である肺腺がんの患者の最大3分の1にKRAS変異が認められ、これらの変異は腫瘍の発生と増殖に関与すると考えられている。この集団の約41%はG12Cと呼ばれる変異タイプを有し、17%はG12Dと呼ばれる別の変異タイプを有する。これらの変異は、細胞を悪性化させ、増殖・生存を促すなど、同じ機序でがんを駆動するとしばしば想定されてきた。しかし、G12Cを有する腫瘍は、G12Dを有する腫瘍よりも、免疫チェックポイント阻害薬として知られる種類のがん薬に対する反応が良い傾向がある。この差の理由は、これまで十分には解明されていなかった。
研究者らは、これらの変異を有するマウスを用いて検討した。G12D変異を有する個体では、G12C変異を有する個体に比べ、がんの発生と進行が有意に速かった。G12D変異を有するマウスは生存期間も有意に短かった。研究者らががん患者の大規模データベースを解析したところ、同様の状況が示された。すなわち、G12D変異を有する患者はより若年で診断される傾向があり、腫瘍の増殖がより速いことを示唆していた。
腫瘍をさらに詳しく調べると、G12C変異を有するマウスでは炎症および免疫活性に関連する遺伝子がより活性化していることが分かった。これらの腫瘍には、リンパ球や、がんと戦うことが知られる細胞傷害性T細胞など、より多くの免疫細胞が存在し、免疫チェックポイント阻害薬が標的とする分子であるPDL1も多かった。また、免疫系に信号を送る分子である抗原の産生も多かった。
研究者らは、各変異タイプを標的とする薬剤の効果を検証した。すべてのマウスは当初これらの治療に反応したものの、G12D変異を有する個体では、G12C変異を有する個体よりも再発が早かった。しかし、G12D変異を有するマウスにG12D標的薬を投与すると、腫瘍では抗原提示とPDL1産生が増加し、G12C腫瘍で観察されたものと同様に、より多くの免疫細胞を含むようになった。さらに研究者らが、G12D阻害薬に加えて免疫チェックポイント阻害薬を投与したところ、多くのマウスで完全奏効が得られ、腫瘍が完全に消失したことを意味した。
これらの知見は、KRAS変異タイプが重要であり、がん細胞の挙動およびこれらのがんにおける免疫活性に対して、異なる形で影響し得ることを示唆する。患者のKRAS変異を特定することで、変異特異的阻害薬と免疫チェックポイント阻害薬を組み合わせ、予後を改善する個別化治療計画の策定につながる可能性がある。
本研究は、Cancer Prevention and Research Institute of Texas（CPRIT Scholar Award RR160080）、National Institutes of Health（NIH）（R01CA289500, R01CA276058）、National Cancer Institute（NCI）UT Southwestern-MD Anderson Cancer Center Specialized Program of Research Excellence（SPORE）（5P50CA070907）、American Cancer Society Research Scholar Award（RSG-22-051-01-IBCD）、Forbeck Foundation、ならびにNCI Cancer Center Support Grant（P30CA142543）からの助成により実施された。