生物标志物与T细胞特征成为预测癌症免疫治疗应答的关键指标

研究人员发现了一系列颇具说服力的生物标志物，可前所未有地准确预测患者对免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的应答情况，有望重塑肺癌及其他恶性肿瘤免疫治疗的格局。由 Ito、Iida、Hirano 及其同事牵头的研究，深入探讨了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者外周血循环肿瘤反应性T细胞（circulating tumor-reactive T cells，CTRTs）的表型特征，揭示了关键免疫学线索，或可最终实现治疗方案的个体化制定与优化。

研究团队采用先进的流式细胞术和单细胞RNA测序，对NSCLC患者在ICI治疗前及治疗过程中外周血中循环T细胞的功能与表型图谱进行了系统解析。分析显示，某一特定肿瘤反应性T细胞亚群的丰度及其激活状态与治疗结局高度相关。这些CTRTs呈现出独特的表面标志物特征，提示其具有效应记忆表型，同时高表达耗竭标志物，提示其处于“蓄势待发但功能障碍”的状态，而ICIs能够显著促使其功能恢复。

进一步的分子层面解析指出，调控CTRT激活与耗竭的关键转录程序，受到慢性抗原刺激与免疫抑制性肿瘤微环境信号复杂相互作用的驱动。值得注意的是，TOX、NR4A 和 PDCD1 等基因的表达富集，将CTRTs与其他T细胞群体区分开来，凸显了免疫耗竭与再激活潜力之间微妙的平衡。

纵向监测显示，基线时这类“肿瘤反应性但部分耗竭”的T细胞比例更高的患者，更有可能从ICIs中获得持久的临床获益。相反，CTRT水平较低，或T细胞谱系偏向终末分化且不应答亚群的患者，结局更差，从机制层面阐明了治疗耐药的重要基础。这提示：肿瘤内仅有T细胞浸润并不足以保证疗效；真正决定抗肿瘤效能的是T细胞所处的精准功能状态。

该研究强调了利用外周血样本开展液体活检的可行性，可在无需侵入性组织活检的情况下监测肿瘤特异性免疫活性。这种对全身抗肿瘤免疫的无创“快照”，或可支持实时疗效监测与早期干预策略，从而提高患者生存。

全球 PD-L1 biomarker testing 市场在2025年的估值为 37.9 亿美元，预计到2032年将达到 364.4 亿美元；在预测期2026-2032年间的复合年增长率（CAGR）为 38.7%。PD-L1 生物标志物检测用于测量癌细胞上 PDL1 的含量。PDL1 是一种蛋白，可帮助免疫细胞避免攻击体内无害细胞。一些癌细胞具有较高水平的 PDL1，使其能够“欺骗”免疫系统，从而避免被识别为外来有害物质并遭到攻击。目前的 PD-L1 检测主要基于免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）方法。

PD-L1 是一种配体，可与活化T细胞表面的 PD-1（programmed cell death-1）结合，从而逃避免疫介导的抗肿瘤反应。PD-L1 在抑制T细胞活化与增殖方面发挥作用，并已成为癌症治疗中的重要靶点。通过免疫组织化学（IHC）检测 PD-L1 蛋白已被广泛用作抗 PD-1/PD-L1 治疗的预测性生物标志物检测。PDL1 检测用于判断患者是否存在可能从免疫治疗中获益的肿瘤类型。

PD‐L1 生物标志物检测市场的增长，主要受免疫检查点抑制剂治疗快速扩张的推动，尤其是靶向 PD‐1/PD‐L1 轴的疗法在多种晚期癌症治疗中取得显著临床成功，因而催生了依据 PD‐L1 表达对患者进行分层以优化疗效的广泛需求。此外，向精准医学转型也提升了分子诊断的重要性。临床医生与药物研发者日益强调个体化策略，利用 PD‐L1 检测指导治疗决策并开展伴随诊断——尤其是在诊断技术不断进步的背景下，自动化 IHC 系统、NGS 平台以及 AI 增强分析等正逐步纳入临床应用。

尽管趋势向好，PD‐L1 检测领域仍面临由于检测流程、检测抗体克隆、评分体系及阈值标准缺乏统一而带来的重大障碍。这种不一致会导致结果不一致（不同检测方法之间报告的变异率为19-32%），削弱诊断可靠性并使临床决策更为复杂。此外，先进检测技术（IHC、NGS）的高成本以及报销体系不均衡也造成经济壁垒，尤其在发展中地区更为突出，阻碍广泛可及性并加剧医疗差距。

慢性炎症在不同情境下既可驱动也可抑制癌症。关键参与者——NF-κB、IL-6、STAT3、TAMs、MDSCs 和 Tregs——共同塑造了有利于肿瘤生长的微环境。免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂，已改变治疗格局，但患者应答仍高度异质。多达20%的癌症与慢性感染、自身免疫或环境暴露相关。炎症推动肿瘤发生发展的各个阶段，并调节对治疗的反应。

Inflammatory biomarkers 包括 CRP、IL-6、NLR 和 PIV（pan-immune-inflammation value）可预测预后及对 ICI 的应答。预测性生物标志物包括 PD-L1 IHC、TMB、MSI，以及正在兴起的 ctDNA 与微生物组特征信号。抗 PD-1/PD-L1/CTLA-4 检查点抑制剂的应答率为20–40%；IL-6 升高可预测耐药。LAG-3 阻断剂（relatlimab）于2024年获批。

转化研究进展包括药物再利用，例如阿司匹林可降低结直肠癌（CRC）及转移风险，COX-2 抑制剂用于家族性腺瘤性息肉病（FAP）。细胞因子靶向策略包括 tocilizumab（抗 IL-6R）、siltuximab（抗 IL-6）和 infliximab（抗 TNF），均处于临床试验中；2025年的研究将 IL-6 阻断与 ICIs 联用于胰腺癌。Bortezomib（蛋白酶体抑制剂）可抑制 NF-κB，而新型 STAT3 抑制剂在临床前研究中可降低 MDSCs。

联合治疗策略包括 ICIs 联合阿司匹林、VEGF 抑制剂、化疗或放疗；2024年CRC试验将 ICIs 与微生物组调节剂联合。AI 驱动的多组学模型可实现患者分层并进行实时治疗调整。包括微生物组调控、AI、基因编辑和单细胞技术在内的新兴技术，正推动该领域迈向变革性进步。CRISPR 编辑的 CAR-T 细胞在炎症性肿瘤微环境中显示出更佳的持久性；而利用脂质纳米颗粒将 TAMs 重编程为 M1 表型的策略，在乳腺癌模型中展现出潜力。